经过近四十年的潜心研究，加州大学伯克利分校的微生物学家丹尼尔·波特诺伊（Daniel Portnoy）及其团队成功将一种危险的食源性病原体——李斯特菌，改造为一种能强力激活人体先天免疫系统、对抗癌症的潜在新型疗法。这项研究不仅展示了基础科学的持久价值，也为癌症免疫疗法开辟了一条全新的路径。

从“逃逸高手”到“安全卫士”

波特诺伊教授对李斯特菌的研究始于四十年前。他揭示了这种细菌狡猾的生存机制：在被免疫系统的清道夫细胞（吞噬细胞）吞噬后，李斯特菌能在被消化前“逃逸”到细胞内部，隐匿繁殖并扩散，从而躲避宿主免疫系统的攻击。

基于这些认知，他与团队开始探索如何“解除”李斯特菌的武装。通过敲除两个关键基因，他们构建了一种名为LADD（双缺失减毒李斯特菌）的菌株。该菌株虽能进入细胞内部激发免疫反应，但丧失了在细胞间扩散的能力，毒性降至原来的千分之一。此前，波特诺伊曾与一家公司合作，利用LADD携带癌症抗原，试图开发治疗胰腺癌等实体瘤的“癌症疫苗”，但人体临床试验效果未达预期。

意外的发现：转向激活“广谱杀手”

尽管LADD作为癌症疫苗的临床试验结果不尽如人意，但研究人员在人体中观察到一个关键现象：这种细菌不仅能激活适应性免疫系统的T细胞，还能显著调动一种更为古老的“先天免疫”细胞——γδ T细胞。

γδ T细胞被誉为免疫系统中的“广谱杀手”，无需特异性识别，即可直接杀伤受病原体感染或发生癌变的细胞。更重要的是，它们能分泌细胞因子，激活巨噬细胞、自然杀伤细胞等其他免疫伙伴。这一发现让波特诺伊团队调整了方向：与其费力训练适应性免疫系统去“精准识别”癌细胞，不如利用李斯特菌直接大规模激活人体自身的“广谱反恐部队”。

新一代疗法：更安全、更精准的“QUAIL”

为实现这一目标，团队进一步改造了细菌，构建出名为QUAIL（四重减毒胞内李斯特菌）的新菌株。研究人员删除了细菌合成两种关键营养因子（FMN和FAD）的基因。由于这些因子在人体细胞内含量丰富，QUAIL得以在细胞内安然存活并激发免疫反应；但一旦离开细胞（如在血液、肠道中），它便无法生长。

这一改造使得QUAIL比LADD更加安全，尤其不会在癌症患者常用的体表插管或植入式医疗端口上滋生。新研究已在小鼠中证实了其安全性和有效性。波特诺伊教授兴奋地表示：“这就是我们一直在寻找的理想菌株。”

临床试验在即：瞄准儿童白血病

基于上述成果，波特诺伊教授与同事于三年前共同创立了Laguna Biotherapeutics公司，推动该疗法走向临床。公司计划向美国食品药品监督管理局（FDA）申请，在斯坦福大学医学中心开展临床试验，评估QUAIL疗法在儿童白血病患者中的效果。

这些患儿接受了非匹配骨髓移植，术后需使用强效免疫抑制剂以防止排异反应（移植物抗宿主病），但这也会削弱其免疫力，增加感染和癌症复发的风险。研究人员希望，输注的QUAIL能专门激活患者的γδ T细胞，从而一箭三雕：帮助抵抗感染、预防移植物抗宿主病、并清除可能残留的白血病细胞。

前景广阔：不止于癌症

Laguna Bio首席执行官乔纳森·科图拉（Jonathan Kotula）指出，该疗法的独特之处在于其基于扎实的人体数据，旨在“精心协调整个免疫系统”。他认为，QUAIL不仅能作为白血病等血癌的治疗手段，其激活γδ T细胞的能力在多发性骨髓瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤乃至多种实体瘤的治疗中都展现出潜力。

此外，这种策略还有望作为预防性疫苗，用于对抗疟疾、结核病及潜伏病毒等细胞内病原体。

“我们希望重新激发免疫系统的活力，”科图拉说，“它可以成为众多疗法组合中的一部分，与现有获批的免疫治疗药物形成良好互补。”

这一跨越四十年的研究历程，再次印证了基础科学对于医学创新的根本性推动作用。相关研究成果已发表于美国微生物学会期刊《mBio》。

报道来源：本文基于加州大学伯克利分校官网2026年2月12日发布的新闻整理撰写。