概括：犁鼻器（VNO）是哺乳动物特有的“第六感”，用于检测信息素——影响交配、攻击和躲避捕食者的化学信号。新研究发现一种名为Cnpy1（Canopy1）的蛋白质是这些感觉神经元的重要守护者。

与大多数细胞不同，VNO神经元在永久性的高“内质网应激”状态下茁壮成长，这种状态通常会杀死细胞。研究表明，Cnpy1作为一种特殊的稳定剂，使这些神经元能够在模拟病理应激的苛刻细胞环境中发挥作用并生存。

主要事实

• “压力”悖论：VNO神经元具有扩张的内质网（ER），其中充满“伴侣”蛋白。在任何其他细胞中，这种结构都将标志着错误折叠蛋白质的致命积累，但在这些神经元中，这是一种正常、健康的特征。
• 重新发现的基因：此前人们认为Cnpy1在哺乳动物中没有功能。TIFR团队发现了该基因的一个隐藏的功能区域，证明它可以在小鼠体内产生全长蛋白质。
• 行为影响：缺乏Cnpy1蛋白的小鼠表现出显著的领地攻击性下降，并且无法对捕食者或异性信息素做出正常反应。
• 维护而非运输：令人惊讶的是，即使没有Cnpy1，信息素受体仍然到达细胞表面。这表明该蛋白质不是“送货卡车”，而是“维护人员”，在受体到达后保持其稳定。
• 产后退化：虽然Cnpy1缺陷小鼠的神经元在子宫内正常发育，但它们在出生后开始迅速死亡，证明这种蛋白质是在“现实世界”中长期生存所必需的。

来源：TIFR

海得拉巴塔塔基础研究所（TIFR）的研究人员发现了一种哺乳动物蛋白Cnpy1（Canopy1），它对于小鼠犁鼻感觉神经元的生存和功能至关重要。

该研究发表于期刊美国国家科学院院刊（PNAS），表明Cnpy1充当维持这些神经元功能性受体复合物所需的特殊内质网相关因子，使它们能够在异常高的内质网应激样环境中茁壮成长。

这项工作的重点是犁鼻器（VNO），这是一种位于许多脊椎动物鼻腔的特殊感觉结构。它检测信息素，信息素是影响交配、攻击和躲避捕食者等行为的化学信号。

VNO中的神经元依靠专门的受体来检测这些线索并将信号传输到大脑。与大多数神经元不同，VNO神经元不断再生并表现出不寻常的细胞特征。

研究小组之前的工作表明，这些神经元的一部分会发育出复杂且扩张的内质网（ER），这是负责蛋白质折叠和质量控制的细胞区室。这种内质网富含异常高水平的蛋白质，称为分子伴侣，有助于折叠新合成的蛋白质。

在大多数细胞类型中，这种内质网构型与病理性内质网应激有关，这种应激是由错误折叠蛋白质的积累引起的，最终导致细胞死亡。然而，在这些神经元中，富含分子伴侣的扩张内质网似乎是其生理学的正常特征，这表明它们需要专门的内质网相关因子来维持蛋白质稳态和长期生存。

在当前的研究中，GVS Devakinandan、Adish Dani及其同事将Cnpy1确定为一种这样的蛋白质因子，它选择性地存在于VNO神经元的ER中，并在此处与信息素受体相关。

尽管Cnpy1首次在斑马鱼中被描述，但长期以来人们一直认为它在哺乳动物中没有功能。这项新研究确定了该基因的一个以前未被识别的区域，证明小鼠体内存在全长的功能性蛋白质。

然后，该小组培育了缺乏Cnpy1的小鼠。这种Cnpy1缺陷小鼠表现出捕食者和异性刺激对VNO神经元的激活减少，并且雄性领地攻击行为显著缺陷。研究人员发现，虽然这些VNO神经元在出生前发育正常，但在出生后如果缺乏Cnpy1，它们就会加速退化。

令人惊讶的是，感觉受体在没有Cnpy1的情况下仍然到达细胞表面，这表明该蛋白不是受体转运所必需的。相反，研究结果表明，Cnpy1在维持苛刻的细胞环境中受体功能或稳定性方面发挥着关键作用。

总的来说，他们的发现强调了感觉神经元中的一种不寻常的适应，其中升高的内质网应激样状态可能被选择作为正常细胞功能的一部分而不是避免，而Cnpy1等因素可以实现这种适应。

这项研究还可能具有更广泛的影响。类似的应激反应途径通常在癌细胞中被激活，尽管通常会引发细胞死亡，但癌细胞仍能存活。了解VNO神经元如何管理此类压力可以帮助我们深入了解其他生物环境中的这些过程。

回答的关键问题：

问：为什么VNO神经元会主动维持高内质网应激状态？这是一种进化适应。检测复杂的信息素需要大量专门的蛋白质生产。通过扩展内质网并用伴侣蛋白“预加载”，这些神经元基本上保持蛋白质折叠工厂以110%的容量运行，以处理感觉工作负载。

问：Cnpy1如何帮助受体？把它想象成一台收音机。如果没有Cnpy1，“天线”（受体）仍然安装在屋顶上，但接线不正确或几乎立即损坏。受体确实存在，但它们没有功能或不稳定，使小鼠对竞争对手或捕食者的化学信号“视而不见”。

问：这项研究与癌症有何关联？癌细胞是在“压力”环境中生存的大师，这种环境会杀死健康细胞，这一过程与这些VNO神经元的自然行为非常相似。通过弄清楚Cnpy1如何让这些神经元在压力下保持活力，科学家们可能会找到“关闭”肿瘤细胞中类似生存屏障的新方法。

原始研究：封闭获取。
“Cnpy1 is a candidate endoplasmic reticulum chaperone of vomeronasal type 2 GPCR” by G V S Devakinandan, Abdul Rishad, Nandana Nanda, Syed Dastagir Hussain, Sishir Subedi, Adish Dani. PNAS
DOI:10.1073/pnas.2528466123