一项发表在《Neuron》杂志上的最新研究指出，一种名为糖蛋白非转移性黑色素瘤B（GPNMB）的免疫相关蛋白，可能是减缓帕金森病（PD）进展的关键靶点。研究团队发现，通过单克隆抗体阻断GPNMB，有望中断帕金森病中脑细胞损伤的恶性循环，为开发首个疾病修饰疗法提供了新的希望。

帕金森病是一种影响全球数百万人的神经退行性疾病，仅在美国每年就有约9万人被诊断。该疾病的进展主要由异常的α-突触核蛋白（alpha-synuclein）团块在神经元之间传播所驱动。这些毒性团块在受损神经元内积累，导致其功能障碍和死亡，随后被释放并被健康的邻近神经元摄取。随着这种病理在不同脑区扩散，患者会出现震颤、行走困难、吞咽障碍等日益恶化的症状。尽管目前已有左旋多巴（levodopa）和脑深部电刺激（deep-brain stimulation）等多种药物和疗法可以改善症状，但尚无任何治疗方法能够真正减缓疾病的进展。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员，在神经病学教授Alice Chen-Plotkin博士的带领下，深入探索了帕金森病的分子机制。Chen-Plotkin博士表示：“许多帕金森病患者在早期阶段被诊断出来，此时症状相对较轻，但目前还没有能减缓疾病进展的治疗方法。这些早期结果是朝着开发此类治疗迈出的有希望的一步。”

在2022年发表的早期研究中，Chen-Plotkin及其同事已将GPNMB鉴定为参与α-突触核蛋白病理在神经元间传播的关键分子，使其成为一个引人注目的治疗靶点。在这项新研究中，研究人员进一步发现，大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞（microglia），是与帕金森病相关的GPNMB的主要来源。当神经元受损或濒临死亡时，小胶质细胞会增加GPNMB的产生。随后，酶会将GPNMB从细胞表面分离出来，使其部分自由地在细胞间移动。

研究团队在临床前实验中，利用培养的神经元进行了验证。他们开发出能够阻断GPNMB的单克隆抗体，成功阻止了α-突触核蛋白病理在细胞间的传播。Chen-Plotkin博士解释说：“这些结果表明，帕金森病可能由一个自我强化的循环驱动：α-突触核蛋白在神经元中积累，损害神经元。神经元的损伤会触发GPNMB的释放，这反过来又加速了α-突触核蛋白的传播，导致进一步的损害。中断这个循环有望减缓甚至阻止α-突触核蛋白在大脑中的传播以及随后的神经退行性变。”

为了评估这些发现在人类中的相关性，研究团队分析了宾夕法尼亚脑库中1,675个大脑组织样本。结果显示，携带与GPNMB高表达相关的基因变异的个体，其α-突触核蛋白病理范围更广，这提供了有力的人类证据，表明GPNMB在疾病进展中扮演着核心角色。更重要的是，GPNMB水平升高与帕金森病特异性相关，而未与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的标志物相关联，这凸显了其作为帕金森病特异性治疗靶点的潜力。

Chen-Plotkin博士强调：“尽管这些结果在实验室模型和人类脑组织分析中都令人鼓舞，但在将这种疗法转化为人类应用之前，我们仍有大量工作要做。话虽如此，这些结果仍然令人振奋，我们也将继续努力，为帕金森病开发出一种新颖的治疗方法。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院（R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497）、SPARK-NS、Parker Family Chair和Lipman Family Fund的资助。