一项发表在《自然》（Nature）杂志上的最新研究揭示了大脑皮层发育过程中一个出人意料的现象：迁移中的神经元会常规性地经历显著的DNA损伤。京都大学综合细胞物质科学研究所（WPI-iCeMS）及其合作机构的研究人员发现，这些细胞会产生DNA双链断裂——一种严重的DNA损伤形式，即DNA双螺旋结构的两条链都被切断。

尽管DNA双链断裂通常与基因突变、细胞功能障碍甚至细胞死亡相关，但研究人员却发现，它们是大脑皮层健康发育的正常组成部分。在健康的大脑中，这些损伤能够被迅速修复，从而避免造成持久性问题。

该研究的负责人、WPI-iCeMS的Mineko Kengaku教授指出：“发育中的大脑似乎已经进化出一种机制，能够有效地耐受并修复神经元损伤。但理解这种耐受的极限，以及当修复不完全时会发生什么，将使我们更接近于理解一系列神经系统疾病。”

神经元迁移过程中的DNA损伤

为了探究这种损伤是如何发生的，研究人员模拟了发育中神经元所面临的物理挑战。他们引导神经元通过微小的微通道，这些通道旨在模仿生长中的脑组织内狭窄受限的空间环境。

利用荧光标记，研究团队观察到，当神经元穿过这些通道时，会出现DNA双链断裂。一旦细胞从通道另一端出来，损伤便会逐渐消失。大多数断裂在24小时内得到修复，神经元继续正常运作。

研究人员确定了损伤的来源是拓扑异构酶IIβ（Topoisomerase IIβ），这是一种通常帮助细胞管理DNA内部压力的酶。在正常条件下，该酶会暂时切割DNA链，以缓解日常细胞活动产生的扭曲和张力，然后重新连接它们。这个过程可以比作剪断一根缠结的电缆以消除扭曲，然后再将其重新连接。然而，当神经元在挤压通过狭窄空间时受到机械应力，该酶可能会在过程中被“困住”，导致部分DNA保持断裂状态。此时，细胞便依赖一种名为非同源末端连接（non-homologous end joining, NHEJ）的修复机制来重新连接受损的DNA末端。

为何神经元能恢复而其他细胞不能

研究团队发现，神经元的DNA损伤与某些癌细胞在相同微通道中移动时所见的损伤有所不同。在癌细胞中，DNA损伤往往发生得更随机，并可能扰乱正常的细胞活动或触发细胞死亡。

相比之下，神经元中的DNA断裂主要集中在基因组中不活跃参与关键基因功能的区域。由于重要的基因在很大程度上得以幸免，这些细胞尽管暂时受损，仍能维持正常的生理功能。

当DNA修复不足时

为了探究修复失败的后果，研究人员构建了小鼠模型，其新形成的小脑神经元缺乏连接酶4（Ligase 4）——一种DNA断裂修复所需的酶。

这些小鼠发育正常，早期没有表现出明显的异常。然而，当它们成年后，开始出现轻微但逐渐恶化的平衡问题。这些症状类似于某些与影响小脑的基因组不稳定性相关的人类疾病。

对大脑多样性和疾病的启示

这些发现表明，DNA断裂和修复在大脑生物学中可能扮演着比以往认为的更重要的角色。研究人员现在希望了解，这些早期的DNA变化是否会导致个体神经元之间的差异，以及它们是否会影响生命后期的神经发育或神经退行性疾病。

Kengaku教授表示：“这改变了我们对神经元基因组的看法。所有神经元都源自相同的DNA，但DNA损伤和修复可能通过微小的机械旅程，在个体神经元之间引入细微的遗传差异。其中一些历史可能被写入基因组本身。”

这项研究由京都大学、东京大学、大阪大学、新加坡国立大学和东京都医学科学研究所合作完成。