一项发表于《自然》杂志的最新研究揭示，在哺乳动物大脑发育过程中，神经元在迁移至最终位置时会主动制造DNA双链断裂，随后通过精密的分子修复机制恢复基因组完整性。这一发现颠覆了传统认知——DNA损伤并非仅由外界辐射或化学物质引起，而是正常发育过程中一个固有的、甚至可能是必要的环节。

“当人们想到DNA损伤时，通常会联想到X射线或乘坐飞机时的宇宙辐射，”未参与该研究的西达赛奈医学中心基础与转化研究副主任、剑桥大学儿科学教授David Rowitch评论道，“但许多人可能不了解的是，在发育过程中，大量DNA损伤是正常发生的。”

在人类胎儿发育过程中，神经元从脑室区出发，长途跋涉至大脑和神经系统的其他区域定居。这项研究的负责人、京都大学综合细胞材料科学研究所发育生物学教授Mineko Kengaku形容这一旅程为“一个充满风险的过程，神经元似乎经历了一次非常危险的旅行”。

此前研究已表明，迁移中的细胞核在穿过狭窄的细胞间隙时会发生变形。在癌细胞和免疫细胞中，这种迁移可导致核膜破裂。但Kengaku团队通过活细胞成像技术发现，神经元核虽未破裂，却会在迁移过程中显著拉长、旋转和扭曲。

为精确模拟这一过程，研究团队将小鼠胎儿小脑颗粒神经元强制通过刻蚀在二维芯片上的微流控通道。通过荧光标记技术，他们同时追踪了细胞核膜和DNA损伤的动态变化。结果显示，在细胞通过通道的过程中，绝大多数细胞的细胞核因变形而获得DNA双链断裂。

进一步研究发现，一种名为拓扑异构酶2-beta的酶会与这些断裂处共价结合。随后，细胞通过连接酶4介导的非同源末端连接途径修复损伤——这是细胞在没有模板链的情况下修复断裂的主要机制。

为验证这一修复机制的重要性，研究人员构建了缺失连接酶4的基因敲除小鼠。令人惊讶的是，这些小鼠仅336个基因的表达发生改变，且整体发育正常，仅晚年表现出轻微的运动功能差异。Kengaku表示，这一结果表明“DNA损伤是不可避免的”，但神经元进化出了“在安全基因组区域进行DNA损伤的机制”。

该研究不仅揭示了神经元迁移过程中DNA损伤与修复的动态平衡，也为理解神经发育障碍、脑肿瘤发生以及衰老相关神经退行性疾病的机制提供了全新视角。