一项发表在《自然医学》（Nature Medicine）上的开创性研究首次提供了直接证据，表明重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者大脑中的神经元新生过程（neurogenesis）会停滞。这项由精神病学教授Maura Dupont领导的研究，不仅揭示了成年抑郁症患者大脑中新神经元生成的障碍，还识别了参与调控这一过程的分子程序，为开发新型治疗方法提供了宝贵的潜在线索。

“从历史上看，抑郁症曾被认为是神经递质（特别是血清素）缺乏所致的疾病，”Dupont教授指出，“但我们现在认为，抑郁症源于多种问题，这些问题影响了我们神经元适应压力和不断变化环境的能力。”她强调，如果大脑无法产生新的神经元，抑郁症患者可能就缺乏有效适应环境所需的韧性。

新神经元如何塑造记忆与情绪

研究人员将焦点集中在海马体（hippocampus），这是一个在大脑中扮演重要角色的区域，负责情景记忆和对环境的情绪反应。值得注意的是，海马体也是成人大脑中少数几个能够持续生成新神经元的区域之一。

尽管海马体并非唯一与抑郁症相关的脑区，但它对记忆和情绪的双重影响使其成为研究抑郁症的关键领域。研究人员认为，海马体的变化可能导致抑郁症患者倾向于更负面地解读经历。

Dupont解释说：“海马体对于我们区分相似但不同记忆的能力至关重要，它能帮助我们分离过去记忆和当前事件的情绪内涵。”这种能力被称为模式分离（pattern separation）。当模式分离受损时，个体记忆及其附带的情绪可能会变得模糊不清，导致不同的经历混淆在一起。

她举例说明：“你可能和朋友共进午餐，但她很累，话不多。如果模式分离功能完好，你会记住这是一次独特的事件。但如果模式分离受损，它就会与你之前感到被拒绝的记忆混淆，让你觉得‘他们生我的气了’。”Dupont补充道：“我在我的病人身上经常看到这种情况，他们只能从记忆中提取负面信息。”

小鼠研究已证实，成人神经元新生对于模式分离至关重要。一项针对脑肿瘤患者的近期研究也支持了这一观点，这些患者的海马体因放射治疗而消除了神经元新生，结果表明人类中可能存在相同的关联。

“需要强调的是，我们尚未完全了解其完整机制，尤其是在人类身上，”Dupont说，“但新生神经元似乎能增强模式分离能力，因为它们对新经历特别敏感，更容易整合到新的记忆回路中，从而使新记忆与旧记忆分开存储。”她推测：“重新激活神经元新生，可能通过重塑海马体回路来治疗某些抑郁症患者。”

抑郁症影响远超新神经元生长

研究人员发现，与抑郁症相关的变化远不止神经元新生。新神经元的形成发生在一个更大的海马体回路中，该回路存储着情景记忆及其情绪意义，而分子层面的紊乱似乎遍布整个系统。

受影响的基因包括那些参与构建神经元之间新连接、支持脑细胞间通讯、提供细胞能量以及细胞内物质运输的基因。此外，三突触回路（trisynaptic circuit）——海马体建立新情绪记忆的主要通路——在抑郁症患者中也显示出炎症和细胞应激的证据。

为了识别这些变化，研究人员分析了从抑郁症患者和对照组受试者去世后不久收集的近50万个脑细胞。利用一系列最新开发的技术，研究团队测量了单个细胞内每个基因的活性，并检查了细胞蛋白质是否发生改变。这个庞大的数据集使研究人员能够观察单个细胞的功能，并精确确定受影响细胞在海马体回路中的位置。

基因、环境与抑郁症的生物学

分析揭示了几个基因的活性发生改变，这些基因的遗传变异此前已被证实与重度抑郁症相关。其他受扰乱的基因则显示出表观遗传学改变，这可能反映了环境因素的影响。表观遗传机制可以在不改变底层DNA序列的情况下，调节基因开启或关闭的强度。

Dupont教授解释说：“这些就像是控制基因活性的调光开关，它们受到生活经历的影响，例如压力、学习、衰老、化学物质等。”

分子变化的这种多样性也可能有助于解释为何抑郁症在不同个体之间表现出如此大的差异。“总的来说，我们发现的广泛影响可能反映了不同的发病机制，或许表明抑郁症并非仅仅是一种疾病，”她补充道。

Dupont认为，研究人员对抑郁症潜在生物学的理解仍然有限。通过在细胞和分子层面更精确地定义这种疾病，类似本研究的发现最终可能为治疗提供新的靶点。

迈向抑郁症的分子亚型分类

Dupont及其同事希望，抑郁症最终能像今天的癌症一样，根据其分子特征进行分类。

“我们希望根据抑郁症的分子特征对其进行重新分类，类似于癌症领域所做的工作，”Dupont说，“根据细胞特征而非位置对癌症进行分类，已经带来了新的、改进的治疗方法。我们希望这对于抑郁症以及其他精神或脑部疾病也能实现。”