孕期严重疾病如何重塑胎儿大脑发育：表观遗传机制揭示神经发育障碍新线索

神经发育障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD），影响着全球约10%的人口。尽管这些疾病的确切病因仍难以捉摸，但流行病学家们长期以来观察到一个引人注目的模式：孕期母体严重疾病与后代神经发育障碍风险的升高密切相关。

近日，美国索尔克研究所的科学家们在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上发表了一项突破性研究，首次揭示了这一现象背后的生物学机制。研究团队通过分析小鼠胎儿前额叶皮层细胞在整个胎儿发育过程中的表观基因组，发现了健康妊娠与受母体免疫激活（MIA）影响的妊娠后代之间存在数千个表观遗传差异。

这项研究的核心在于表观基因组——即在我们的基础遗传密码之上，决定哪些基因被表达的化学标记和修饰层。几十年前，流行病学研究就已注意到，孕中期或孕晚期的流感感染会增加儿童精神疾病的发病率。近期研究进一步将此与母体白细胞介素-6（IL-6）水平升高联系起来，IL-6是一种在免疫应答过程中产生的炎症蛋白。为了深入探究，索尔克团队利用了一种成熟的小鼠模型，通过病毒模拟物Poly(I:C)进行处理，这种物质能安全地模拟流感感染并触发母体免疫激活（PIC-MIA）。

研究团队对从小鼠妊娠中期到出生后两周的前额叶皮层神经元进行了详细分析。他们发现，来自PIC-MIA妊娠的小鼠，其基因活性和DNA甲基化（一种小化学标记附着在DNA上以改变其功能的机制）均表现出显著变化。这些甲基化模式高度集中在负责形成深层神经元的基因组区域。

具体而言，转录因子Tbr1通常结合的基因组位点出现了高甲基化。尽管存在大量的Tbr1蛋白（Tbr1是发育中大脑的主要调节因子），但过度的甲基化阻碍了其正确结合。结果，Tbr1相互作用的基因组区域表达下调，从而损害了深层神经元的正常发育。

该研究的共同第一作者、索尔克研究所研究生Jessica Arzavala解释说：“我们将研究结果与SFARI基因数据库（一个已建立的自闭症谱系相关基因组改变数据库）进行了比较。在那些我们最确信与自闭症谱系障碍相关的高可信度基因中，约有25%的基因在我们的数据集中也表现出表达失调。”

随后对这些后代进行的电生理记录进一步证实，深层神经元的发育受到了严重损害，导致大脑回路发生持久性改变，并一直持续到成年期。

该研究的共同通讯作者、索尔克研究所教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Joseph Ecker博士提醒道：“感染会改变神经发育受影响的几率——并非所有在怀孕期间生病的母亲都会生出患有神经发育障碍的孩子。”

这项研究代表了理解母体感染级联效应向前迈出的关键一步。通过精确绘制这些表观遗传“路障”，研究人员希望最终能够开发出针对母体或胎儿的治疗方法，以减轻或预防神经发育障碍的风险。

共同通讯作者Margarita Behrens博士补充说：“这仅仅是冰山一角。现在我们可以更详细地探讨这些问题。未来的研究将充满乐趣。”