尽管自闭症谱系障碍（ASD）具有广泛的遗传多样性，涉及数百个基因，但一项发表在《自然》杂志上的突破性研究揭示了不同遗传形式的ASD之间存在共享的生物学改变。这一发现为理解ASD的分子和细胞机制迈出了重要一步，并有望指导未来治疗策略的开发。

自闭症谱系障碍（ASD）是一类复杂的神经发育障碍，其特征是社交互动、沟通障碍以及重复刻板行为。ASD的潜在改变始于早期大脑发育阶段，而其早期症状通常在儿童早期显现并可能持续终生。长期以来，自闭症研究面临的一个核心挑战是，尽管有数百个基因与ASD相关，但科学家们仍未能完全阐明驱动这一疾病的分子和细胞过程。

由奥地利科学技术研究所（ISTA）的Gaia Novarino教授团队主导，并由ISTA校友Lena Schwarz参与的关键研究，旨在回答一个根本性问题：ASD的众多遗传原因最终是否会在大脑中产生相同的生物学变化？Schwarz指出，自闭症的遗传基础极其复杂，有些病例源于单一基因的罕见突变，而另一些则由多种遗传因素共同作用。这种复杂性使得其生物学机制更加难以捉摸。

为了探究不同自闭症相关突变是否以相似方式影响大脑发育，研究团队比较了多种遗传模型和不同发育阶段的分子变化，以寻找共享的生物学通路以及每种突变特有的变化。Novarino教授强调：“通过这种全面的视角，我们希望了解自闭症的不同遗传原因是否仍会导致重叠效应，以及它们的效应在何处有所不同。”回答这一问题需要分析海量数据。

十年前，进行此类研究几乎是不可能的。然而，技术的进步使得研究人员能够利用单细胞多组学测序（single-nucleus multi-omics sequencing）这一创新技术，对单个脑细胞内的多层信息进行深入分析。其中，“单细胞核”部分指的是研究细胞核，即细胞中包含DNA的部分。由于大脑由多种不同类型的细胞组成，检查单个细胞核能让研究人员识别特定细胞类型，并更好地理解每个细胞内部发生的变化。

而“多组学”方法则结合了多种生物学信息，包括DNA、RNA活性以及表观基因组——后者由决定基因开启或关闭的化学修饰组成。这种方法比传统的整体组织分析提供了更清晰的图景。通过研究单个细胞，团队能够识别哪些突变影响了特定的细胞类型，以及自闭症相关基因在大脑中的行为方式。

Lena Schwarz分析了超过250个样本，这些样本代表了来自不同发育阶段的雄性和雌性小鼠的两个脑区中与高风险ASD相关的基因。研究结果令人振奋：尽管每个遗传模型都影响着不同的基因，但研究人员发现，许多突变在早期大脑发育阶段扰乱了相同的脑细胞类型和分子通路。同时，每个模型也保留了其独特的分子特征。

研究观察到的大多数差异表现为细胞成熟和神经连接形成过程中的暂时性延迟，而非永久性损伤。这些变化中的许多在小鼠出生后约两周开始消退。此外，研究人员还发现，大脑活动的变化与他们测量的分子变化相符。值得注意的是，雌性小鼠对自闭症相关突变的反应与雄性小鼠不同，这提示了性别在ASD发病机制中的潜在作用。

鉴于ASD背后广泛的遗传原因，单一的治疗方法不太可能适用于所有患者。Novarino团队的发现揭示了不同形式自闭症中脑细胞的共同变化，突出了可能成为早期治疗靶点的共享发育通路。Novarino教授解释说：“我们的发现倡导采取阶段特异性、性别特异性和轨迹特异性的治疗方法。我们不应寻求单一的普适性干预措施，而需要考虑干预发育的哪个阶段、个体的生物学性别以及其特定的遗传和分子轨迹。”

自闭症谱系障碍影响着全球许多儿童和家庭。理解他们大脑中发生的变化具有双重意义：它不仅能更广泛地加深我们对人类大脑发育的认识，也使我们更接近于能够有意义地支持这些个体。