自闭症谱系障碍（ASD）与超过1200个风险基因相关联，但逐个研究突变难以揭示这些遗传变异背后共享的生物学机制。韩国基础科学研究院（IBS）突触脑功能障碍研究中心的Eunjoon Kim教授团队，对来自17个基因工程小鼠品系的1000多份脑转录组——即基于RNA的基因活性读数——进行了系统分析，发现遗传背景迥异的小鼠模型可归入两种基因活性模式截然相反的分子分组。该研究于2026年9月17日发表在《Science》上。
“我们没有去追问哪个基因发生了突变，而是问不同的突变是否会在脑中产生共同的分子模式，”Kim教授表示，“这一视角揭示了遗传上截然不同的自闭症形式之间存在令人惊讶的趋同性。”
两种对立的分子模式：突触基因与RNA加工基因呈镜像关系
研究团队采集了小鼠前额叶皮层——位于大脑前部的区域——的RNA测序数据，涵盖17个基因工程小鼠品系，突变涉及神经细胞间通讯、基因活性调控和细胞信号传导相关基因，并同时纳入雄性和雌性小鼠。分析显示，参与突触通讯（即神经细胞连接处信号交换）的基因在Group 1中普遍低表达，在Group 2中高表达；而参与RNA加工和染色质调控的基因则呈现完全相反的模式，在Group 1中活性更高、Group 2中更低。染色质是DNA与蛋白质的复合物，其组织形式有助于控制哪些基因处于活跃状态。
这一分型在基因活性、RNA剪接（将RNA片段连接在一起的过程）以及倾向于共同活跃的基因网络等互补分析中均稳定出现。通过不同方法都能发现该区分，提示它反映的是可重复出现的生物学模式，而非单一分析方法的产物。
药物反应差异与细胞组成变化：氟西汀和锂剂效果有限
这些模式为团队比较氟西汀（商品名百忧解）和锂剂的反应提供了基础。两种药物此前均曾在特定小鼠模型中研究过对自闭症相关行为的影响，但均非自闭症核心特征的既定疗法。研究纳入在出生后早期发育阶段暴露于药物的小鼠。在Group 1中，治疗使某些基因集的活性更一致地趋向对照组小鼠的模式；Group 2的反应则更为多变，效果取决于所检测的基因集和细胞类型。
为理解这些模式背后的细胞变化，研究人员还分析了来自205只小鼠的约100万个单细胞核的基因活性。两组在多种脑细胞类型中均表现出明显变化。Group 1还在某些神经元群体和胶质细胞（支持和与神经元相互作用的细胞）的相对比例上存在更广泛的差异。这些发现共同提示，对立的模式涉及多种细胞类型的协调变化，而非单一神经细胞群体。值得注意的是，药物并未逆转脑细胞群体相对比例的差异，其作用集中在特定的基因活性程序上，包括某些选定神经元群体中的程序。这意味着基因活性的改变不一定意味着行为的改善，该研究也未确立任一药物的临床有效性。
性别、发育阶段与脑区依赖性：分子分组并非永久标签
携带相同突变的雄性和雌性小鼠在17个品系中有7个归属于不同的分子分组。分组归属还可能随发育进程改变：在四个代表性品系中，于较晚发育阶段检测时，有些保持了原有归属，另一些则发生了转换。此外，两组之间的区分在海马体（参与记忆的脑区）中远不如前额叶皮层明显。因此，这些分组描述的是依赖于性别、发育阶段和脑区的基因活性模式，而非赋予单个突变的永久性分类。
“遗传学发现揭示了自闭症中非凡的多样性，但多样性本身并不能解释生物学，”共同通讯作者Mihyun Bae博士表示，“我们的研究提示，许多不同的遗传突变汇聚为有限数量的分子脑状态，为在共享生物学层面而非单个基因层面理解自闭症提供了框架。”
除原始小鼠模型外，另有三个小鼠品系可被临时归入这两个分组。研究人员还分析了此前采集的40名自闭症个体和17名神经典型对照者的前额叶皮层转录组数据，识别出两个具有相反突触基因活性模式的人类亚组。人类数据与小鼠结果存在若干差异：免疫相关通路的变化在人类样本中更为突出，而其他一些分子差异则不那么明显。现有数据也无法将人类亚组归属与特定的自闭症风险突变联系起来。
这些初步发现并未确立自闭症的两种临床类型，也无法预测个体的症状、支持需求或药物反应。要确定这些分子模式能否帮助指导疗法的开发与评估，还需要进一步研究，将基因活性测量与行为评估、脑回路研究以及更多实验性治疗相结合。
DOI: 10.1126/science.adz6688