自闭症谱系障碍（ASD）与超过1200个风险基因的变异相关，这给神经科学家们提出了一个重大难题：这些多样化的基因改变究竟是以数百种独立的方式扰乱大脑，还是通过共享的生物学网络发挥作用？为了探究这一关键问题，由韩国基础科学研究所（IBS）突触脑功能障碍研究中心的金恩俊（KIM Eunjoon）教授领导的研究团队，采取了系统层面的方法。他们没有孤立地关注单一突变，而是分析了来自17个基因工程小鼠品系的1000多个小鼠大脑转录组数据。

他们的研究结果揭示，尽管遗传扰动各不相同，但在前额叶皮层中，这些扰动最终汇聚成两种广泛且相互对立的分子状态——这为探索疾病机制和药物反应提供了一个统一的视角。共同通讯作者裴美贤（BAE Mihyun）博士指出：“基因发现揭示了自闭症的非凡多样性，但仅仅多样性并不能解释其生物学本质。我们的研究表明，许多不同的基因突变最终汇聚成有限数量的分子脑状态，这为在共享生物学层面而非个体基因层面理解自闭症提供了一个框架。”

分子跷跷板：突触功能与基因调控的对立

研究团队对所选的17种小鼠模型进行了深入分析，这些模型携带的突变涉及关键的神经发育过程，包括突触通讯、染色质调控和细胞内信号级联。研究不仅评估了雄性和雌性小鼠，还包括在出生后早期接受氟西汀或锂治疗的小鼠队列。通过基因表达、选择性RNA剪接和共表达网络分析，研究团队发现了一种反复出现的分子划分模式：

• 第一组：表现出对突触通讯至关重要的基因表达降低，同时伴随着调控染色质重塑和RNA加工的基因表达升高。
• 第二组：则呈现出完全相反的分子特征，即突触基因表达升高，而基因调控机制的表达下调。

对来自205只小鼠的约100万个单细胞核进行的单核测序进一步揭示，这些分子特征并非源于单一缺陷神经元类型。相反，它们反映了跨越多种神经元和胶质细胞群体的协调性、网络范围内的转变，其中第一组在特定脑细胞的相对比例上表现出更广泛的变异。

情境因素对分子分组的影响

至关重要的是，这项研究表明，单一的基因突变并不能永久地将动物锁定在某一特定的分子类别中。在17个小鼠品系中，有7个品系的雄性和雌性小鼠携带相同的基因突变，却被归类到截然相反的分子组中。对其中四个品系在不同发育阶段的追踪显示，这些分子归属会随着发育时间的推移而发生变化。此外，尽管这两种分组在前额叶皮层中表现清晰，但在海马体中则不那么明显。

这些动态变化表明，自闭症谱系障碍的分子病理学具有高度的情境依赖性，它是由性别、发育年龄和神经解剖区域的相互作用所塑造，而不仅仅是遗传密码本身。

药物反应的差异化分层

研究人员还评估了这两种分子模式对氟西汀和锂的反应。这两种化合物此前在某些动物模型中被观察到能改变行为表型，但目前均未被批准用于治疗自闭症的核心症状。结果显示，这些药物根据分子模式表现出显著不同的效果：

• 第一组模型表现出更一致的正常化趋势，使特定的基因表达程序更接近神经典型对照小鼠的模式。
• 第二组模型则在细胞类型和基因网络中显示出可变且异质性的反应。

值得注意的是，这两种化合物均未能逆转细胞类型比例的潜在失衡，这表明它们的影响仅限于特定神经元亚群内的特定转录回路。

转化潜力与人类研究的启示

在对来自40名自闭症个体和17名神经典型对照者的前额叶皮层转录组数据进行检查时，研究人员在人类样本中也发现了两个表现出相反突触基因活动模式的亚组。然而，仍存在显著差异：人类尸检样本表现出更明显的免疫和炎症通路信号，并且当前数据尚无法将人类亚组直接与特定的上游突变联系起来。作者们谨慎地指出，这些发现仍处于探索阶段，尚不能用于诊断临床亚型、预测个体支持需求或选择药物。

金恩俊主任总结道：“我们没有去问哪个基因发生了突变，而是探究不同的突变是否在大脑中产生了共同的分子模式。这种视角揭示了基因上截然不同的自闭症形式之间存在惊人的趋同性。”