一项发表在《Science》杂志上的大型转录组学研究显示，在携带不同自闭症关联基因变异的多种小鼠模型中，其前额叶皮层的基因活性意外地汇聚成了两种截然相反的分子模式。

在第一种模式中，涉及神经元之间突触通讯的基因活性低于正常水平，而负责调节DNA及加工RNA的基因活性则显著升高；第二种模式则表现出完全相反的基因表达特征。这一研究成果标志着科学家在试图将逾百种自闭症关联基因归纳为具有生物学意义的分类群体方面迈出了重要一步，并最终有望为未来的靶向治疗提供理论指导。同时，这些发现也进一步印证了一个核心假说：自闭症所表现出的巨大遗传多样性，最终会收敛于少数几种反复出现的分子状态。

“这项研究最大的新颖之处在于其比较的规模和全面性，”未参与该研究的斯坦福大学精神病学与行为科学系临床副教授 Kaustubh Supekar 评价道。以往关于小鼠的研究通常只局限于单一脑区或特定的发育窗口，而该研究在相同实验条件下，横跨不同性别、发育阶段以及药物暴露史，系统比对并分析了17种小鼠品系，从而成功识别出了在遗传背景迥异的自闭症模型中共享的共同分子特征。

这两大基因表达组之间的主要区别在于基因表达变化的整体方向。此外，这两种皮层转录组表型对既往研究中能够改善小鼠自闭症样行为的药物干预表现出了不同的响应。例如，当小鼠在出生后不久接受氟西汀（fluoxetine）或锂剂（lithium）治疗时，其中一个组别中遭到破坏的基因表达程序会向更典型的正常模式恢复。

然而，这种双组分类并非一成不变。研究发现，在17种小鼠模型中的7种里，携带相同基因变异的雌性和雄性小鼠会被归入不同的组别，且部分小鼠随着年龄的增长会在不同组别之间转换。此外，当研究人员检测海马体时，并未观察到如此清晰的二分现象。

正因如此，该研究的共同作者、韩国科学技术院（KAIST）生物科学系教授 Eunjoon Kim 认为，现在将这些组别定义为真正的“亚型”还为时过早。“就目前而言，它们最好被理解为一种暂时的生物学状态，”他补充道。

研究人员对40名自闭症患者和17名非自闭症对照者的前额叶皮层基因活性数据进行分析后发现，人类自闭症样本同样大致被分为具有相反基因活性模式的两组，尽管这种区分度不如小鼠模型中那般清晰。该团队已于上个月将这一成果正式公开发表在《Science》期刊上。

Kim 指出，人类样本中的这种分子模式“相对较弱”，这可能反映了人类样本在年龄、性别以及癫痫病史等方面存在更大的异质性。尽管如此，这一模式的存在表明，小鼠实验捕捉到了与人类自闭症高度相关的核心特征。未来通过纳入更多脑样本（包括其他皮层及皮层下区域），有望对这一关联进行更深入的证实。

未参与该研究的意大利理工学院（Italian Institute of Technology）高级研究员 Alessandro Gozzi 强调，自闭症本质上是一种发育性疾病，因此携带相同基因变异的小鼠会根据性别、脑区或发育阶段的不同而落入不同的组别，并不会削弱该研究的科学价值。“我们本来就应该预料到，随着大脑的发育，自闭症底层的生物学机制也会随之演变。”

他进一步指出，最引人注目的是，即便某些小鼠模型随着时间推移在不同组别间发生转换，但总体上依然只呈现出这两种宏观的分子模式。这一结果与包括他本人在内的大脑连接组学研究不谋而合，暗示着不同的自闭症关联变异或许会收敛于数量有限的、反复出现的生物学模式之中。“自闭症相关的生物学机制可能并没有其庞大的基因多样性所暗示的那般混乱。”

这项研究对于未来定义和鉴定自闭症生物学亚型具有深远影响。Supekar 表示：“基于这些发现，自闭症的异质性可能更适合被理解为一种随生物学背景和发育阶段而动态变化的特征，而非一套完全一成不变的疾病亚型。”

他同时指出，以往大多数定义自闭症生物亚型的方法主要依赖于脑成像或其他宏观测量手段，而这项研究表明，分子数据至少在小鼠模型中提供了一种极具价值的互补方法。如果人类也存在类似的分子模式，那么将分子、遗传、影像学以及临床数据有机结合，将有助于识别出随时间演变的动态亚型，并揭示分子差异与大脑发育、行为表型及药物治疗反应之间的内在联系。