近年来，以司美格鲁肽（Semaglutide，如 Ozempic）为代表的 GLP-1 受体激动剂彻底改变了肥胖症和2型糖尿病的治疗格局。然而，这类药物由于其受体广泛分布于肠道、胰腺及全身多种组织中，常伴随恶心、便秘、消化道蠕动减缓以及显著的肌肉流失等副作用。为了寻找更具靶向性且副作用更小的减重方案，由斯坦福大学病理学助理教授 Katrin Svensson 博士和资深研究科学家 Laetitia Coassolo 博士领衔的团队，借助人工智能技术成功发现了一种全新的天然减肥分子——BRP（BRINP2-related-peptide）。相关研究成果已发表在权威学术期刊《Nature》上。
与广泛作用于全身多个器官的传统药物不同，BRP 表现出更高的选择性，它似乎更特异性地作用于大脑深处负责控制饥饿和能量代谢的下丘脑。下丘脑是维持机体内环境稳态的核心中枢，调节着饥饿感、能量消耗和体温等多项关键生理功能。虽然司美格鲁肽也是通过模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）来发挥控糖和抑制食欲的作用，但其受体的弥散分布解释了为何药物会产生超出单纯抑食之外的多系统影响。相比之下，BRP 能够激活不同的脑细胞群，从而有望在精准控制饥饿的同时，大幅降低对身体其他部位的不良影响。
寻找像 BRP 这样具有生物活性的微小激素长期以来面临着巨大的技术挑战。人体内的前激素（Prohormones）通常需要经过特定的酶切割才能变成具有功能的肽段。然而，在海量的普通蛋白质片段中精准筛查出真正具有调节食欲或代谢功能的稀有激素，犹如大海捞针。传统的方法依赖于从生物组织中提取蛋白质并利用质谱技术进行分析，过程极其繁琐。为此，斯坦福团队转换了思路，将目光聚焦于一种名为前激素转化酶 1/3（Prohormone convertase 1/3）的关键酶上。该酶负责在特定的氨基酸序列处切割前激素，且先前已被证实与人类肥胖密切相关。
为了加速筛选进程，研究人员开发了一种名为 Peptide Predictor 的计算机算法。该算法绕过了物理分离数十万种肽段的传统步骤，直接对编码人类蛋白质的约 20,000 个基因进行计算机模拟分析，寻找可能被该酶切割的位点。通过进一步筛选与细胞外释放蛋白质相关的基因，并要求候选蛋白包含至少四个潜在切割位点，研究人员将浩瀚的候选库缩小到了 373 种前激素。随后，算法预测这些前激素可产生 2,683 种独特的肽段。经过层层筛选，研究团队在实验室培养的神经细胞上对其中 100 种候选肽进行了测试，以评估其刺激神经元活动的潜力。
在体外实验中，GLP-1 将神经元活性提升至未处理对照组的三倍，而新发现的 12 氨基酸微小多肽 BRP 展现出了惊人的活性——其刺激神经元放电的水平达到了对照组的十倍。这一强烈的生物学响应促使研究团队迅速推进动物实验，以验证其是否能有效调控动物的食欲与体重。
在针对瘦小鼠和迷你猪的活体实验中，研究人员在动物进食前为其进行了肌肉注射 BRP。结果显示，在注射后的一小时内，接受治疗的动物进食量骤降高达 50%。更令人振奋的是，在为期 14 天的每日 BRP 连续注射实验中，肥胖小鼠平均减重约 3 克（而未治疗的对照组则增重约 3 克）。更为关键的是，BRP 治疗组减少的体重几乎全部来自体脂，而对肌肉组织实现了良好保护。保持肌肉对于维持力量、运动能力以及整体代谢健康至关重要。此外，接受治疗的动物在葡萄糖和胰岛素耐受性方面也表现出显著改善。
在安全性与副作用评估方面，研究人员对受试小鼠和迷你猪的行为及生理指标进行了严密监测。结果表明，与对照组相比，注射 BRP 的动物在运动能力、饮水量、焦虑样行为或粪便排出量方面均无显著差异。粪便产量的稳定尤为引人注目，因为便秘是 Ozempic 等现有药物的常见副作用。虽然动物实验无法完全排除人类使用时可能产生的恶心反应，但这些初步证据强化了 BRP 拥有独立于 GLP-1 之外独特作用机制的假说。
尽管前景广阔，但 BRP 的开发目前仍处于早期阶段。研究团队的下一步重点是鉴定能够识别并结合 BRP 的细胞表面受体，深入阐明其细胞间通讯机制，并研究如何延长该多肽在体内的半衰期以减少注射频率。最终，科学家们必须通过严格的临床试验来全面评估其在人体内的安全性、有效性、最佳剂量及潜在副作用。Svensson 教授指出，人类对抗肥胖症的有效药物长期匮乏，研究团队非常期盼能尽快验证 BRP 在人体中的安全性和实际疗效，为全球肥胖患者带来全新的治疗选择。
该研究由来自斯坦福大学、加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的科学家共同参与完成，并获得了美国国立卫生研究院（NIH）、斯坦福 SPARK 转化研究计划、美国心脏协会及卡尔斯伯格基金会等多家机构的资助。Svensson 和 Coassolo 博士目前已拥有使用 BRP 肽治疗代谢疾病的专利，Svensson 教授同时也是 Merrifield Therapeutics 公司的联合创始人。