精准表型组学突破：在听力损失症状出现前预测遗传风险

感音神经性听力损失是全球最常见的感官缺陷之一，然而，如何在临床轨迹受损之前实现早期检测，一直是现代医学面临的一大重大难题。传统上，揭示复杂感官疾病的遗传学基础在很大程度上依赖于庞大的电子健康记录（EHR）数据库。

然而，这些基因资料库主要通过诊断计费代码来追踪患者病情——这些粗糙的标签往往无法捕捉到听力受损所特有的细微、主观和生理变化。为了克服这一局限性，范德堡大学医学中心（VUMC）的临床听力学家、耳鼻咽喉科医生和生物信息学家组成的跨学科团队证明，用详细的临床测试结果（即“精准表型分析”概念）替代通用的诊断代码，能够极大地促进与听力损失相关的基因变异的发现。

这项研究成果已发表在《JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery》杂志上，它预示着未来有望在明显听力下降发生之前，可靠地识别出易患听力损失的患者。

在典型的基因生物样本库研究中，研究人员通常依赖国际疾病分类（ICD）诊断代码将个体划分为“病例”或“对照”。尽管这种方法处理数百万份患者病历时效率很高，但这些计费代码充其量只是感官功能的一个不精准替代指标。

“诊断代码非常普遍，因为这是促进此类研究的大型基因生物样本库中所现成的数据，”该研究的共同第一作者、范德堡大学健康听力与言语科学系临床听力学家兼博士候选人 Andie DeFreese, AuD 解释道。“使用这些代码会导致一种灰色地带，使我们无法准确定义究竟谁患有听力损失，谁没有。”由于共享相同诊断代码的两名患者可能具有截然不同的听力损失程度、模式或频率阈值，因此由这些代码衍生的基因关联往往会被数据中的噪声所淹没。

为了突破这一限制，范德堡大学团队利用了 BioVU（范德堡大学庞大的生物样本库，其中包含与电子健康记录相关联的去识别化遗传信息）。研究人员对 16,000 名知情同意者的完整临床测听记录（包括跨越各种音频频率的综合听力阈值测量数据）进行了去识别化处理，并与基因组数据进行了交叉比对。

利用这一丰富的数据集，研究人员根据精确的定量测听测量结果构建了多基因风险评分（PRS），并在一个独立的验证队列中对其进行了测试。通过精准表型分析建立的多基因风险评分，与严格基于标准诊断代码建模的风险评分相比，展现出了显著更优的听力损失预测能力。

DeFreese 指出：“通过将这些资源结合起来，我们可以使用更精准的听力损失表型，而不是那些可能不准确的诊断代码。这种更强的预测能力告诉我们，精准表型分析不仅对听力损失至关重要，对于采取这种风险预测方法的医学各个学科同样具有重要意义。”

在基因层面预测听力损失的能力具有至关重要的临床意义。主动识别能够在毛细胞退化转化为功能性沟通障碍之前很久，为早期听力康复、防噪策略和监测方案提供指导。此外，随着生物和分子疗法进入听力健康领域，精准基因组学变得日益关键。

“遗传学对于精准治疗的重要性正日益凸显，尤其是现在美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了其首个用于遗传性听力损失的基因疗法，”通讯作者、VUMC 耳鼻咽喉头颈外科助理教授 Taha Jan, MD 表示，“这项工作展示了范德堡大学健康医疗的世界级临床医生和科学家如何不断推动精准医学的边界。”

展望未来，该研究小组计划进一步完善这些基因组模型，不仅要预测听力损失的有无，还要预测可能退化的特定听力配置和频率，从而为终身听力健康提供前所未有的路线图。