嵇汝运：药物构效理论研究领域的学术带头人(2)

　　嵇汝运从在上海药物研究所早期工作起，就注意并倡导化学与药理学相互靠拢，主张化学家和药理学家就开发新药研究经常交流思想，相互切磋。６０年代中期，国外分子生物学获得巨大进展，从此化学与药理学的结合随着生物学从整体水平和细胞水平向亚细胞水平、分子水平乃至电子水平的深入发展而更加紧密起来。１９７３年，嵇汝运与药物所其他同志共同翻译了由Ａ．Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓ编写的《分子药理学概论》（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）介绍了当时较新的受体学说、受体的图象、药物的立体化学以及药物一受体相互作用等从分子水平上研究药理学的知识，深受读者好评。

　　进入８０年代，嵇汝运愈益感到要使药物化学工作者对药理学产生兴趣，进而用化学的方法（包括传统的和近代的）去研究药理学，不仅是每个药物研究工作者所必须，而且更应着眼于未来，从在校的大学生抓起。于是他不辞劳苦，从广泛收集到的资料中精心选编材料，经反复修改后，撰写成《化学药理学》新教材，并于１９８０年首次在华东化工学院制药专业学生中开课。不少教师及外单位科技人员也闻讯赶来听课。嵇汝运在讲课时常以生动的比喻解释深奥的原理，字字珠玑，妙趣横生。他那精辟的言辞，独特的见解，给人一种豁然开朗的感受。现在《化学药理学》已成为华东化工学院制药专业的必修课之一。同时，由于嵇汝运分别在中国药科大学以及其他院校的介绍，使该门新兴学科已在国内引起相当大的反响。

　　嵇汝运在广泛收集本专业最新进展资料的同时，还以极大的热忱把国外最新进展和发展方向写成综述，在有关学术刊物上发表，供同行参考。自１９７７年以来，他撰写的综述文章绝大部分涉及分子药理学、量子药物学和药物设计等最新进展，特别是在神经药理学方面他付出了巨大的劳动，总共发表综述不下２０余篇。此外，嵇汝运还参加了编写《分子药理学》、《神经药理学》、《基础药理学》、《药理学概论》等专著的工作，并热情为《量子生物学》作序。他还参加了一些国外专著的翻译工作。近年来，面临我国医药工业将不再能生产仿制药品的严峻局面，嵇汝运多次撰文呼吁切实加快我国新药研究进程。他的意见引起了有关部门的重视。他的著作文笔简练，深入浅出，材料丰富，见解独到，传播很广，对国内开拓这些领域中的研究工作，对发展科学、培养人才起了积极作用。

注重药物的构效关系（ＳＡＲ）研究

开拓药物设计新途径

　　嵇汝运自从事药物研究以来，极为注重药物构效关系（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ＳＡＲ）的研究。在他初期对血吸虫病药物研究中，就非常注意总结化合物的结构与疗效之间的关系。１９７７年，我国量子化学的研究开始急起直追。嵇汝运深深感到，随着生物学研究由细胞水平向分子水平和电子水平深入，作为目前唯一可以准确描述分子中电子分布的理论方法的量子化学理论，必将广泛应用于药物化学和药理学研究之中。他在上海药物研究所创立“量子化学在药物研究中的应用”课题组，抽调了科技人员，并首次招收量子药物学专业的硕士研究生和博士研究生。当时，嵇汝运虽已迈入花甲之年，但他锐气不减，白天工作，晚上还要抽时间学习钻研量子力学和有关数学、物理知识，经常熬到深更半夜。协作组安排的量子化学课程，只要他在上海，总是到场，认真听讲，虚心求教。他强调扎扎实实练兵、边干边学，把眼光放在培养锻炼一批量子化学和量子药理学研究中的青年骨干上。

　　嵇汝运领导的量子化学课题组在短短十年间，研究了从量子化学的角度解释青蒿素类似化合物的取代基与抗疟作用间的关系，研究了顺铂类药物的量子药理学作用，以及四氢巴马汀类药物从量子化学计算探讨其药效构象等课题，并取得了令人瞩目的成果。

　　量子化学方法和计算机程序的研究。嵇汝运悉心指导研究生深入研究了量子化学分子轨道理论中计算最精确、耗费计算机机时最长的从头计算（ａｂｉｎｉｔｉｏ）方法的Ｓ．Ｐ．Ｄ．轨道快速积分技术，并编写了ＦＯＲＴＢＡＮ－Ｎ语言的通用程序ＭＱＭ８１和ＭＱＭ８２程序，在保持满意的计算精度的基础上，使耗费大量计算机机时的双电子排斥积分的计算量从分子基函数总数的４次方降为大约２次方的数量级。１９８３年以来，这一程序在全国２０余所高校和研究所使用。这一成果为我国量子化学特别是量子生物学研究和教学中能较广泛地使用从头计算方法提供了较为便利的工具，赢得了国内量子化学工作者的好评。

　　他们还成功地研究了赝势价电子从头计算技术，设计并通过了赝势法计算机通用程序——ＭＰ８３。这一程序可应用于包含ｆ轨道的至氡原子为止的各类原子计算。其中自行推算出的第六周期原子轨道的ＳＴＯ—ＧＴＯ展开系数和轨道指数，国内外尚无其他文献报道。

　　嵇汝运指导研究生并领导课题组完成了用从头计算法、赝势法、半经验ＣＮ凹／２方法计算分子静电势的全部数学推导，并编制了相应的计算机程序ＥＳＰ、ＭＰＥＳＰ、ＣＭＥＰ。这些程序不但成为该组进行量子药物学研究的常用工具，而且已被全国不少单位所采用。

　　他们还编制了适合微型计算机使用的量子化学程序集。它包括了简单分子轨道方法ＨＭＯ、ＥＨＭＯ法，半经验自洽场迭代的Ｐ．Ｐ．Ｐ．法、ＣＨＤＯ／２法、ＩＮＤＯ法、ＭＩＮＤＯ／１、ＭＩＮ－ＤＯ／２法以及坐标转换、多元线性非线性回归法等１１个程序。这些程序用ＢＡＳＩＣ语言编制，采用人机对话的直观输入输出方法，受到全国高校从事量子化学教学和科研工作者的欢迎。

　　运用量子化学计算方法进行了药物和生物学的理论研究。嵇汝运计算了神经递质组胺及其衍生物的Ｎτ－Ｈ型阳离子，探讨了组胺和不同受体亚型Ｈ１和Ｈ２的相互作用；计算了多环芳烃最终致癌物构型效应，阐明了平伏键型将导致很强的致癌活性。这二项研究分别于１９８１年和１９８２年完成，是国内首次应用量子化学从头计算法研究药物和生物分子的成果。他们用赝势价电子从头计算法研究了Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ２的构型与抗癌活性的关系，阐明了铂配合物产生抗癌活性的关键是必须在构型上符合与受体结合的要求。此外，嵇汝运领导科技人员应用量子化学方法中的经验和半经验分子轨道方法对上海药物研究所近年来自行合成开发的药物系列进行计算，如抗疟新药青蒿素及其衍生物、抗心律失常新药常咯啉及类似物，二苯硫醚类化合物，α、β不饱和环酮平喘药物以及双哌嗪二酮类抗肿瘤化合物与四氢原小檗碱同类物。在药物的电子结构与药效关系之间均获得了不少可供进一步合成有效化合物的有用信息。

　　开展药物的定量构效关系研究。嵇汝运早在６０年代末就了解到，国外兴起的药物定量构效关系（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃ－ｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ＱＳＡＲ）的研究，必将使药物设计产生自定性向定量转变的变革，因而在开展量子化学研究的同时，不失时机地抓紧进行ＱＳＡＲ研究。他领导课题组编制了通用程序，首先对青蒿素衍生物进行了研究，得到了其抗疟活性与化合物油水分配系数成抛物线相关的良好线性方程，并得出在油水分配系数ＬｏｇＰ值等于３．０附近，应具有最高活性。这一结果对进一步合成很有参考价值，也是国内首次发表的ＱＳＡＲ研究成果。此后，ＱＳＡＲ研究逐步成为上海药物研究所进行药物设计的常用工具之一。现已对强效镇痛剂芬太尼衍生物、３－甲基芬太尼衍生物、加锡果宁类似物及ＴＨＰＢ等系列化合物进行了ＱＳＡＲ研究，分别获得了有价值的结果。

　　运用理论方法进行药物分子设计嵇汝运认为研究和掌握理论方法，目的在于设计和开发新药。早在量子化学课题组建立时，他就配备了合成研究力量。尔后，他指导研究生在进行加锡果宁类似物的合成研究中，就开始采用近年来国际上发展起来的理论指导下的药物设计方法，逐步改变“泛泛合成，随机筛选”的传统方法，以提高新药开发的效率。他们采用全合成——结构改造——理论估算——类似物合成——ＱＳＡＲ研究——进一步合成的方法，在较短的时间内找到活性高出先导化合物１０倍的化合物。嵇汝运在指导博士生进行“双哌嗪二酮类抗肿瘤药物的理论计算及构效关系研究”过程中，用理论研究指导药物分子设计的思路十分明确，逐步形成理论研究——分子设计——合成——药理研究互相配合的新的药物设计模式和方法，这对促进我国的新药开发有非常积极的意义。

　　积极开展药物－受体复合物的理论研究，努力开创分子图形学技术在药物研究中的应用。由于计算机图形技术的迅速发展，尤其是视算（Ｖｉｓｕａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）技术问世以来，分子图形学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ）作为计算机辅助药物分子设计（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｉｄｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＣＡＤＤ）的一个重要组成部分而引人注目。与此同时，药物——受体大分子复合物的理论计算开始蓬勃发展。嵇汝运及时选派他的博士毕业生赴法国，在国际著名量子生物学家普尔曼（Ｂ．Ｐｕｌｌｍａｎ）教授指导下，在较快地掌握了该实验室建立的能方便地处理药物——核酸（或蛋白质）复合物这样大分子体系的能量与构型变化的理论计算方法——ＳＩＢＦＡ以后，很快对几乎所有的具有嵌插作用的１０几种抗肿瘤药物诸如柔红霉素、阿霉素、米吐蒽醌、ｍ－ＡＭＳＡ等与ＤＮＡ的相互作用进行了深入的理论研究。这些研究论文在国外学术刊物陆续发表以后，引起了国外药物和药理学家的注意，并得到较广泛的引用。这种把量子化学理论、分子力学与三维分子图形学研究有机地结合在一起的理论研究方法必将给药物研究注入新的活力。目前，嵇汝运正领导这个研究组建立这套研究设备和系统，积极开展研究工作，力争短期内赶上国际先进水平。

　　(作者：谢毓元　吴吉安)

简历

　　１９１８年４月２４日　生于江苏省松江县（现属上海市）。

　　１９３７年　毕业于江苏省立松江高级应用化学科职业学校。

　　１９４１年　毕业于中央大学化学系。获理学士学位。

　　１９４１—１９４６年　任航空委员会成都电信器材修造厂代理股长。

　　１９４６—１９４７年　任中央工业试验所技士。

　　１９４７年　任美国Ｎ０ｐｃ０化学公司实习员。

　　１９４７—１９５０年　英国伯明翰大学化学系研究生毕业，获理学博士学位。

　　１９５０—１９５３年　任英国伯明翰大学药理系研究员。

　　１９５３—１９６０年　任中国科学院上海药物研究所副研究员。

　　１９６０年　任中国科学院上海药物研究所研究员。任中国科学院上海药物研究所副所长（１９７８—１９８４），中国科学院学部委员，中国药学会第１６届理事、第１７、１８届副理事长。中国药学会上海分会第４届副理事长，第５届理事长，第６届名誉理事长。曾任中国化学会理事，上海市分子科学研究会副理事长。

主要论著

　　１　ＪＩ  Ｒｕ－ｙｕｎ，Ｗｉｌｓｏｎ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓＩＩ．ＪＣｈｅｍｓｏｃ，１９５１，（７）：１７０６．

　　２　ＪＩ  Ｒｕ－ｙｕｎ，Ｗｉｌｓｏｎ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐ０ｕｎｄｓ  Ⅳ．ＪＣｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９５２，（５）：１３２１．   (责任编辑：泉水)

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