澳大利亚弗洛里研究所Leigh Walker团队在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）发表的研究发现，大脑中的CART（可卡因与苯丙胺调节转录肽）神经肽在调节酒精苦味感知上存在性别差异：当CART被抑制时，雄性小鼠饮酒量增加，雌性小鼠饮酒量减少；但当酒精被加甜后，雌性小鼠的饮酒量回升。这一发现提示，CART系统可能成为开发性别特异性酒精使用障碍治疗策略的靶点，尤其适用于帮助女性减少暴饮行为。

研究背景

• 全球每年约300万人死于酒精相关原因，酒精滥用占全球疾病负担的5.1%；

• 女性风险性饮酒与酒精使用障碍的发病率增速已超过男性；

• 酒精的苦味是影响饮酒偏好与摄入量的重要因素，但性别差异的神经机制尚不明确。

核心发现：CART介导性别差异

1. 抑制CART产生相反效果

• 使用基因或药理学方法抑制CART：

  • 雄性小鼠：饮酒量增加；

  • 雌性小鼠：饮酒量减少。

2. 甜味逆转雌性效应

• 当酒精被甜味剂（如蔗糖）掩盖苦味后：

  • 雌性小鼠的饮酒量恢复至对照水平；

  • 提示CART缺失使酒精对雌性“变得不可口”。

3. 机制解释

• CART可能参与中央味觉回路（如孤束核、丘脑、岛叶）对苦味的处理；

• 雌性可能对酒精的苦味更敏感，CART的正常功能帮助“抑制”这种厌恶感；CART缺失则解除抑制，使酒精更苦，从而减少摄入；

• 雄性中CART可能发挥不同作用（如调节奖赏通路）。

实验设计

• 模型：CART基因敲除或使用CART抗体中和的小鼠；

• 训练：小鼠经训练形成稳定饮酒行为；

• 测试：记录两性小鼠在普通酒精 vs. 甜味酒精下的摄入量；

• 对照：监测总体液体摄入、活动度、焦虑水平等非特异性影响。

转化意义

• 性别特异性治疗：针对CART系统的小分子调节剂或可“利用”雌性对酒精苦味的更高敏感性，通过增强苦味感知来减少暴饮；

• 个体化干预：未来可结合基因组学（CART基因多态性）与味觉表型，筛选对苦味增强策略敏感的女性群体；

• 安全性：CART广泛参与能量平衡、抑郁、焦虑等，靶向该系统的药物需避免影响其他生理功能。

研究局限与未来方向

• 物种外推：小鼠味觉与奖赏回路与人类高度保守，但CART在人类中的作用需临床验证；

• 长期效应：慢性CART调节对酒精摄入、味觉偏好、代谢的影响需长期研究；

• 性别机制差异：需进一步解析CART在雌雄大脑中分布、受体、下游通路的差异。

参考信息
参考文献：“Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART) mediates sex differences in binge drinking through central taste circuits” by Xavier J. Maddern, Bethany Letherby, Sarah S. Ch’ng, Amy Pearl, Andrea Gogos, Andrew J. Lawrence and Leigh C. Walker, 22 August 2023, Neuropsychopharmacology.
DOI: 10.1038/s41386-023-01712-2