31.1 膳食中营养素与癌瘤发生的关系

　　31.1.1 脂类

　　膳食中脂肪与肿瘤的影响可能是研究最彻底的因素。目前较一致的看法是高脂肪促进结肠癌及乳腺癌的发生。

　　世界上不同地区、不同国家、不同时期、同一国家不同膳食脂肪量以及移民的流行病学调查结果都认为高脂肪膳地区、国家及人群中结肠癌及乳腺癌发病率及死亡率高，动物脂肪的摄取量与此二种癌发病率及死亡率为正相关。如结肠癌在西欧、北美多发，而在亚洲、非洲低发；住在美国北部城市的黑人较住在南部农业区的黑人多发，住在美国的黑人较住在非洲的黑人多发，住在美国的日本移民较住在日本本土的日本人多发；日本第二次世界大战后饮食逐渐欧化，结肠癌发病率也逐渐升高。

　　近年来的病例对照研究，也认为膳食总脂肪、饱和脂肪酸摄入最增加了结肠癌、直肠癌的相对危险性。饱和脂肪酸摄取量还有剂量反应关系。未发现亚油酸摄取量与之有关。

　　膳食脂肪摄取量与乳腺癌死亡率之间的流行病学调查结果类似。如从1964～1966年48个国家和地区的平均脂肪总摄入量与1970年乳腺癌之间呈明显正相关。

　　关于胆固醇与肿瘤的关系也有些观察。高胆固醇血症被认为是动脉硬化症的主要危险因素之一，冠心病的死亡与血胆固醇为正相关。Kagan等（1981）报告7961名在檀香山的美籍日本男性的前瞻性心脏病调查，同时发现癌瘤死亡与血胆固醇为明显负相关。年龄调整死亡率在血胆固醇低于4.7mmol·L^-1(180mg·100ml^-1)的人中的癌瘤死亡率为血胆固醇高于7.1mmol·L^-1(269mg·100ml^-1)的人的4倍。

　　死于肿瘤的185人中，第一位为胃癌，其次为肺癌。除直肠癌及胰腺癌外，其他所有死亡于癌瘤的人的血胆固醇均值均低于其他原因死亡的或存活的人。

　　Cambien等进行的7603名法国巴黎市政府职员的前瞻性调查，平均追踪6.6年，死亡399人，其中34%（134人）死于肿瘤，21%（83人）死于冠心病。死于肿瘤的人年龄较大（平均47.6±1.8岁，存活者为47.2±2.0岁）肥胖指数较低（平均389±72，存活者为410±54），血胆固醇较低（分别为5.5±1.1及5.8±1.2mmol·L^-1），差异都有显著性。

　　Beaglehole等前瞻性观察新西兰毛利人血胆固醇与肿瘤死亡率关系，对象为25～74岁630名，观察11年，结果无论男性或女性血胆固醇在5.1mmol·L^-1以下的观察死亡数多于预期数，而胆固醇中等（5.1～5.8mmol·L^-1）及高胆固醇（5.8～11.9mmol·L^-1）观察死亡数少于预期死亡数。

　　一些动物实验结果支持流行病调查结果，如Carroll和Khor用20%及0.5%玉米油饲料比较对7，12-二甲基苯并蒽（DNBA）致癌作用的影响。发现高油饮料促进DMBA诱发纤维腺瘤及腺癌，并且发生肿瘤的时间也短。这种促癌作用与DMBA的吸收和分布无关，作者认为高油饲料主要系在乳腺癌癌诱发过程中的第二阶段即促癌阶段起作用。

　　也有比较各种油脂作用的实验，给大鼠饲料含3%或20%各种油脂，在给实验膳前一周给每鼠灌胃5mgDMBA。给DMBA后四月处死动物，观察乳腺癌发病情况。结果发现饲料含20%牛油、20%可可油或3%向日葵油的动物患肿瘤的发生率近似；而20%猪油、20%向日葵油、17%牛油加3%向日葵油含或17%可可油加3%向日葵油的各组患肿瘤数增加，为前面三组的二倍。向日葵油中亚油酸含量较高，所以作者认为一定量的多不饱和脂肪酸以及膳食高脂肪可促癌。

　　Gammal等将离乳雌大鼠分三组:第一组给20%玉米油（主要为不饱和脂肪酸）；第二组给20%可可油（主要为饱和脂肪酸），第三组给0.5%玉米油。三组每日摄入热量及生长率类似。给实验饲料一个月，经胃管给10mgDMBA，在给DMBA前两及后一天时，所有动物给相同的标准饲料，以减少对DMBA吸收的影响。

　　乳腺组织中脂肪酸的分析说明饲料中油脂成分影响乳腺中脂肪酸的组成，摄入主要为不饱和脂肪酸的高玉米油饲料，乳腺组织中不饱和脂肪酸增加，特别亚油酸增加。而摄入主要为饱和脂肪酸的可可油的运动乳腺中不饱和脂肪酸下降，饱和脂肪酸增加，如月桂酸及肉豆蔻酸增加。摄入0.5%玉米油的动物乳腺成分界于二者之间，不饱和脂肪酸相对高些，主要为油酸。

　　肿瘤发生的情况说明，高玉米油有促进DMBA的诱发乳腺肿瘤的作用，高玉米油组促进肿瘤发生率为95.5%，高可可油组为66.7%，给玉米油组为57.1%，差别有显著性。每个大鼠平均可触及肿瘤数三组分虽为3.0±0.52、1.6±0.32和1.5±0.40，也有显著性差异。出现肿瘤的时间高玉米油组也短于其它两组。此实验结果也说明油脂的量和性质可影响致癌作用。

　　多不饱和脂肪酸，主要为亚油酸还可促进大鼠和小鼠移植乳腺癌的生长。
　　Wicha等（1979）用大鼠正常乳腺上皮细胞及用DMBA诱发的乳腺肿瘤瘤细胞体外培养实验证明，不饱和的游离脂肪酸，如亚油酸、油酸及亚麻酸能促进正常乳腺细胞及乳腺肿瘤组织的生长；H³标记的胸腺嘧啶核甙掺入亦明显增加。饱和脂肪酸如硬脂酸则能阻止生长及胸腺嘧啶核甙掺入。

　　高脂肪膳也能促进肠道肿瘤的发生，Bull等于1979年用氧化偶氮甲烷作为致癌剂，每周皮下注射一次，共8周。然后分别给以给脂肪饲料（5%牛油，W/W）或高脂肪饲料（30%牛油，W/W）。结果后者明显促进肠癌发生率，与前者相比显著差异（P＜0.0005）。但如在给致癌物这前或同时给高脂饲料，肿瘤发生数则无明显差别。

　　关于胆固醇，Reddy和Watanabe实验了石胆酸钠、胆固醇、胆固醇5α，6α-环氧化物、胆石烷-3β，5α，6β-三醇对无菌动物及普通大鼠致癌作用的影响。经直肠给大鼠甲基亚硝基胍（MNNG）做为致癌物。给MNNG及石胆酸钠的无菌动物和普通动物结肠肿瘤明显较只给MNNG的为多（P＜0.05）；只给石胆酸钠的动物未发现结肠肿瘤。给MNNG又给胆固醇或胆固醇环氧化物，或胆石烷三醇的动物与只给MNNG的动物间，无明显差异（P＞0.05）。单独给胆固醇及其代谢产物的也未发现结肠肿瘤。此实验说明石胆酸、胆固醇及其代谢产物本身无致癌性，但石胆酸有促癌作用。

　　Broitman为评价胆固醇及不同量和质的脂肪与肿瘤关系，用4组大鼠，分别给20%或5%饱和脂肪（氢化可可油）及5%或20%多不饱和脂肪（红花油）。各组饮料皆加1%胆固醇、0.3%胆酸。吃一周实验饲料后则将各组分为两半，其中一半每周一次肌肉注射二甲基肼，共20周。其余一半每周留做对照。注射最后一次药后继续观察15周。结果给二甲基肼喂20%红花油的大鼠患大肠肿瘤的为100%；喂20%可可油的为85%；5%可可油的为50%。各组间差异有显著性。喂5%可可油组动物血胆固醇平均为13±2.3mmol·L^-1,20%可可油组则为12±2.6mmol·L^-1，20%红花油组则为4.5±0.29mmol·L^-1；红花油组血胆固醇明显低，与其他两组相比，有明显差异（P＜0.01）。所以多不饱和脂肪酸可降低血胆固醇，但也可能有促癌作用。

　　流行病调查结果说明前列腺癌也和摄入高脂肪膳食可能有关。如Blail及Franmeai（1978）调查了美国3056县的前列腺癌死亡率。在吃高脂食物（如油脂、牛肉、猪肉、蛋及奶制品等）多的地区，前列腺癌死亡率高。也有报告高脂膳与睾丸癌、卵巢癌有关。

　　高脂肪影响大肠癌发病的机理，大都认为是高脂肪使肝脏胆汁分泌增多，胆汁中初级胆汁酸在肠道厌氧细菌和作用下转变成脱氧胆酸及石胆酸。脱氧胆酸和石胆酸是促癌物质。有的临床检验资料证实，大肠癌患者粪便中的胆汁酸及厌氧性梭状芽胞杆菌浓度均高者占70%，其他肠道疾病患才只占9%。

　　此外，高脂膳还是影响小肠发生反应的条件，改变肠道细菌丛的成分和活性，如曾观察到食用高脂肪、高动物蛋白膳食者，粪便中厌氧菌增多，需氧减少。

　　高脂肪膳食促进乳腺癌发生的机理与大肠癌的不同，发生乳腺癌，激素是必要的因素。雌激素中的雌酮和雌二醇有致癌作用。高脂肪膳使胆汁分泌增多，产生的雌激素也增多。

　　31.1.2 维生素

　　有些维生素与肿瘤发生有关，主要有以下几种：

　　（1）维生素A及其衍生物流行病学调查指出维生素A或β-胡萝卜素摄入量和肿瘤如肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、结肠癌等呈负相关。如McLennan对新加坡中国血统住院肺癌病人的病例配对调查，结果说明除与吸烟有关外，还与少吃深绿叶菜有关，作者认为可能肺癌与维生素A摄入低有关。

　　Bielke报告维生素A摄入指数高的肺癌发病低。除肺腺癌外，鳞状细胞癌、分化较差癌或小细胞癌的病人，维生素A摄入指数都低。将对象按吸烟情况分类素，维生A摄入指数高者在各种吸烟情况下肺癌危险性皆较低，但对不吸烟的人，维生素A摄入指数对肺癌发病危险情况无关。

　　Shekelle等在芝加哥进行的1954名男性的前瞻性流行病学调查，观察19年肺癌与膳食维生素A摄入关系，结果发现胡萝卜素指数（Carotene index）与肺癌发病率为相反关系，但与其他肿瘤及总肿瘤发病无相关。北京市冯霭兰等测定肺癌患者及健康成年人血清维生素A水平，肺癌患者平均为0.70μmol·L^-1，而健康成年人为1.1μmol·L^-1。

　　王天元等调查河南鹤壁市郊区食管癌病人及正常人血中维生素A、β-胡萝卜素水平，结果说明癌变组平均值均小于正常组，尤以β-胡萝卜素更明显。但也有相反报告，如薛宏基等调查食管癌高发县林县患者血中胡萝卜素水平反而高于低发的范县（P＜0.001）；维生素A水平二县无差异。

　　关于维生素A与膀胱癌，Mettlin和Graham调查了140名女性和429名男性，原发性膀胱癌病人，并选非肿瘤730名男性及295名女性为配对。结果说明维生素A摄入量低则增加患腣胱癌的危险性，在女性中相对危险性增加更多。摄入量与膀胱癌之间有剂量反应关系。最近还有调查结果认为膳食中维生素A摄入量增加，喉癌危险性降低。

　　动物实验证实，维生素A缺乏动物易受化学致癌物诱发粘膜、皮肤和腺体肿瘤。据认为这是由于对化学致癌物敏感性增加之故。大鼠的试验证实，缺乏维生素A大鼠接触黄曲霉素毒素时，明显增加肝癌及结肠癌的发生。膳食中如增加维生素A的同类物——13-顺视黄酸量时明显有保持作用，减少二甲基联氨所诱发的结肠癌（20/20及8/20）。

　　Hitchcock报告维生素A可阻止甲基胆蒽使小鼠产生的前胃鳞状上皮癌。还有报告可阻止亚硝胺诱发的膀胱癌。

　　我国华北地区食道癌病因研究协用组1974年进行维生素A抑制亚硝胺致癌作用的实验研究，对食管上皮增生、乳头瘤及癌都有抑制作用，抑制率分别为62.6、60.7及25%。不仅抑制发生率，形态学上也有作用，对恶性程度也有影响。

　　蔡海英等对视黄酸（维生素甲酸）和新合成的衍生物对小鼠前胃上皮增生及癌变进行了研究。他们用人工合成的维生素甲酸，按每公斤体重200、10mg的剂量观察对N-亚硝基肌氨酸乙酯诱发的小鼠前胃癌变的影响，发现均有明显抑制作用，对已形成的不典型增生有明显的逆转作用。停止用药后其抑制作用还可延续一段时间。服大剂量维生素甲酸（200mg·kg^-1体重）有毒性作用，小剂量（10mg·kg^-1体重）对癌变有抑制作用，而无毒性作用。

　　他们还报道了9种合成的维生素甲酸衍生物对致癌物诱发的癌变有抑制作用，抑制率由7.6至73.0%。抑制率在45.8%以上有5种衍生物。肿瘤的重量亦较对照组轻。用氚胸腺嘧啶核苷掺入实验证明衍生物参前胃上皮细胞DNA合成有明显抑制作用。维生素甲酸衍生物对动物生长、一般状况及脏器等都未致异常，未出现高维生素甲症。说明这些衍生物无毒性作用。

　　对维生素A及其衍生物对肿瘤的预防及治疗原理有不少解释。如认为维生素A对气管、支气管上皮的作用是抑制DNA过度合成和基底细胞增生，使这保持良好的分化状态；若缺乏维生素A，气管上皮合成DNA和有丝分裂活动增强，基底细胞不是分化成粘液细胞和柱状纤毛细胞，而是分化成鳞状细胞。有的认为视黄酸对癌变细胞的影响主要是动员溶酶体的作用，它是溶酶体的不安定剂，对增强溶酶体的脆性，使溶酶体内的水解酶类（蛋白酶类等）释放进入细胞浆，增强肿瘤细胞的退化。有的认为维生素A可改变致癌物的代谢或起载体作用。有的则认为维生素A可增强动物的免疫反应及对肿瘤的抵抗力。