华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种开发止痛药的新方法，通过靶向κ阿片受体上的特定结合位点，并了解与该受体相关的G蛋白的相互作用，可能产生更安全的止痛药物。该研究发表在《自然》杂志上。

阿片类药物是临床上最有效的镇痛药之一，但其成瘾性和副作用（如呼吸抑制）限制了其应用。近年来，κ阿片受体（KOR）因其在镇痛中不产生传统μ阿片受体（MOR）相关的成瘾性而受到关注。然而，现有靶向KOR的药物常伴有致幻等副作用。本研究通过解析KOR与不同配体和G蛋白的相互作用机制，为开发无成瘾、无幻觉的止痛药提供了新思路。

解码κ受体中的致幻通路

研究人员使用冷冻电镜技术确定了与鼠尾草植物相关的天然化合物（如salvinorin A）选择性结合κ受体但仍会导致幻觉的结构基础。他们发现，这种小分子通过结合KOR的特定正构位点，激活了与致幻效应相关的G蛋白信号通路。然而，KOR上还存在其他结合位点（如变构位点），这些位点的激活不会导致幻觉。因此，开发靶向这些非致幻结合位点的新药，有望在缓解疼痛的同时避免成瘾和幻觉副作用。

无幻觉的止痛药

研究人员进一步发现，一类称为G蛋白的信号蛋白介导了KOR激活后的下游效应。KOR主要与Gi/o家族G蛋白偶联，包括Gi1、Gi2、Gi3、GoA、GoB、Gz和Ggust等七种亚型。尽管这些G蛋白结构相似，但它们在功能上存在差异。例如，致幻药物salvinorin A优先激活GoA亚型，而镇痛效果可能由其他G蛋白亚型（如Gi1）介导。这表明，通过设计选择性激活特定G蛋白亚型的配体，可以将镇痛等有益效果与幻觉等副作用分离。

参考信息
“Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor” by Jianming Han et al., 3 May 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06030-7