在7月的《Chemistry & Biology》杂志上,来自威斯康星大学的华人学者高群杰、张常胜等人发表了一项研究,通过比较基因组学方法破译了吲哚咔唑(indolocarbazole)和烯二炔氨基脱氧戊糖(enediyne aminodideoxypentose)的生物合成途径。
AT2433是一种吲哚咔唑类抗肿瘤药物,其结构独特之处在于含有氨基脱氧戊糖(aminodideoxypentose)的二糖(disaccharide)以及不对称的卤化N-甲基化苷元(N-methylated aglycon)。研究人员利用比较基因组学方法,对AT2433的生物合成基因簇进行了克隆和测序分析,并将其与编码蝴蝶霉素(rebeccamycin)和卡奇霉素(calicheamicin)的基因座进行比较,从而揭示了氨基脱氧戊糖的生物合成机制。
该基因簇中两种甲基转移酶的离体生化特征,以及利用AT2433的N-糖基转移酶(N-glycosyltransferase)进行的杂交表达和活体生物转化实验,进一步验证了这些酶的活性。其中一种甲基化酶能够修饰AT2433和蝴蝶霉素,而另一种酶则对AT2433具有特异性。
对这三种酶的底物耐受性分析初步结果表明,有可能扩展吲哚咔唑类化合物的酶多样性。此外,这项研究也为进一步研究吲哚咔唑马来酰亚胺氮(indolocarbazole maleimide nitrogen)和吲哚咔唑的不对称性奠定了基础。