自20世纪90年代一项诺贝尔奖级发现将Toll样受体（Toll-like Receptors, TLR）确认为人体免疫系统的“哨兵”以来，研究人员一直沿着一条看似直接的策略开发自身免疫疾病疗法：通过干扰这些受体来抑制失控的炎症。然而，这条道路至今收效甚微。波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的最新研究提示，炎症反应的一个关键环节，实际上取决于信号蛋白与受体分离之后发生了什么。研究团队发现，这些蛋白必须先脱离受体，才能组装出一种激活炎症基因的结构。该研究于2026年9月23日发表在《Nature》上，指出这一结构可能是治疗自身免疫疾病更有效的靶点。
传统模型的盲区：受体“放手”不等于信号终止
要理解“分离”为何重要，需先回顾受体的经典工作原理。受体负责探测细胞周围的变化，包括来自其他细胞、感染或癌症的信号，并与细胞质（细胞内部）中的信号蛋白结合。这些蛋白随后促使细胞功能发生改变，例如引发炎症。这一过程被称为受体介导的信号转导（receptor-mediated signal transduction），它塑造了科学家对细胞通讯以及驱动疾病的细胞行为变化的理解。
波士顿儿童医院团队观察到了这一过程的熟悉开端：Toll样受体将信号蛋白聚集在一起。但随后，受体释放了这些蛋白，而炎症仍在继续。按照传统模型，失去与受体的连接应当终止炎症信号。然而事实恰恰相反——被释放反而使这些蛋白得以组装出一种名为myddosome的细胞器，这是一种在细胞内刺激炎症的结构。分离对于其形成至关重要。如果没有从受体上释放，myddosome就无法形成，也无法激活炎症基因。因此，受体帮助启动了整个过程，但蛋白必须离开受体，才能执行这一后续步骤。
“无受体信号转导”：拓展生命科学的词汇表
该研究的资深作者、波士顿儿童医院基础研究主任及Shwachman胃肠病学讲席教授Jonathan Kagan博士将这一发现描述为对科学家理解细胞信号传导方式的一次扩展。
“这种无受体信号转导的发现，凸显了探索性科学作为拓展生命词汇表手段的价值，”Kagan说。
启动反应与组装炎症机器之间的区别，可能有助于解释为何针对Toll样受体的治疗一直举步维艰。Kagan认为，直接靶向myddosome本身或许能提供更有效的干预途径，并且团队已从小鼠药物实验中获得证据支持这一方向。
“操纵TLR通路——这一在炎症诸多方面处于核心地位的通路——的新策略如今成为可能，”Kagan说。“我们已经发现药理学证据表明，破坏myddosome（而非破坏受体功能）能够缓解小鼠的炎症。我们的希望是开发出新型小分子，通过操纵myddosome来治疗自身免疫疾病，并拓展至更广泛的领域。”
这项研究不仅挑战了教科书式的信号转导模型，也为长期困扰自身免疫疾病治疗领域的难题提供了新的解题思路：与其在受体层面“堵截”信号，不如在信号蛋白脱离受体后的组装环节“拆解”炎症机器。myddosome作为治疗靶点的潜力，或将为自身免疫疾病乃至更广泛的炎症相关疾病带来全新的药物设计方向。
DOI: 10.1038/s41586-026-11052-y