来自法国医学科学院的Obberghen教授和美国Joslin糖尿病中心的Shoelsen教授在专题演讲中深入阐述了炎症与胰岛素抵抗的关系。Obberghen教授指出，在肥胖、创伤、感染等炎症状态下，脂肪细胞会大量产生细胞因子，如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α及白介素-6。这些细胞因子作用于肝脏和骨骼肌细胞，激活核转录因子-κB，进而增加细胞因子信号转导抑制因子的表达。SOCS与胰岛素受体第960位磷酸化酪氨酸位点结合，干扰胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。

Shoelsen教授则聚焦于水杨酸类抗炎药物治疗糖尿病的机制。早在1876年，Ebstein医师就观察到水杨酸钠能有效治疗糖尿病。1901年Williamson发现水杨酸钠可显著减少尿糖排泄。1957年Reid等报道一例使用胰岛素的糖尿病患者，在应用大剂量阿司匹林治疗风湿热后，不再需要胰岛素，血糖保持正常。随后Reid对另外7例糖尿病患者使用大剂量水杨酸钠（5-8 g/d），发现每例患者血糖均有不同程度降低。然而，水杨酸盐治疗糖尿病的机制长期未明，直到本世纪初炎症与胰岛素抵抗的关系被揭示后，才阐明水杨酸盐通过抑制IKKβ/NF-κB通路改善胰岛素抵抗。

近年大量研究证实，血清炎症因子如C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、IL-6等在2型糖尿病患者中显著升高，干预治疗后这些因子降低。Hotamisligil和Karasik等首次证实脂肪组织产生的TNF-α能诱导胰岛素抵抗，明确了炎症因子与胰岛素抵抗的关系，并提出脂肪组织也是一个产生细胞因子的器官。炎症因子通常通过激活JNK或NF-κB两条通路引起胰岛素抵抗。JNK可直接使胰岛素受体底物1的第302位和307位丝氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号传导。激活的NF-κB从胞浆转位到胞核，增加TNF-α、IL-6、抵抗素、CRP、PAI-1等表达，加剧胰岛素抵抗并促进血管斑块形成。

非类固醇类抗炎药阿司匹林通过不可逆修饰环氧合酶的活性位点，抑制COX1和COX2活性，抑制花生四烯酸向前列腺素转化。而双水杨酸酯等水杨酸盐因缺少乙酰基，不能化学修饰COX，对COX1和COX2抑制作用有限。研究发现，大剂量双水杨酸酯能显著抑制IKKβ活性，使NF-κB的胞核转位受抑。由于双水杨酸酯较安全，无消化道出血不良反应，且易在小肠水解吸收，因此被用于替代大剂量阿司匹林。Shoelsen教授应用双水杨酸酯4.5 g/d治疗47例糖尿病患者2周，结果患者空腹血糖、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸显著改善，CRP和脂联素也显著增加，肝糖输出受抑，1相胰岛素分泌改善，且未增加低血糖风险。但以往研究观察时间短、样本量小、缺乏安慰剂对照，尚不能确定双水杨酸酯能否成为治疗2型糖尿病的有效药物，以及IKKβ/NF-κB通路能否作为治疗靶点。

为此，Shoelsen教授牵头启动了“水杨酸酯抗炎治疗2型糖尿病”研究，由美国国立卫生研究院和美国国立糖尿病、消化系统和肾脏病研究所资助。该研究共入组408例2型糖尿病患者，在美国17个中心完成，分两个阶段：第一阶段为剂量确定期，入组120例，分为安慰剂、3.0 g/d、3.5 g/d、4.0 g/d四组，每组30例，观察14周；第二阶段为疗效观察期，入组282例，分为安慰剂组和治疗组，每组141例，观察26周。4周时结果显示，治疗组空腹血糖、游离脂肪酸、CRP、脂联素较安慰剂组明显改善。同时开展的还有TINSAL-CVD研究，旨在观察双水杨酸酯对心血管患者斑块重塑的作用。期待这两项临床试验为糖尿病和心血管病患者带来新的有效治疗手段。