真菌感染（fungal infection）可被宿主细胞的受体识别。两篇最新发表的研究表明，C型凝集素受体（C-type lectin receptor, CLR）Dectin-1对于体内细胞因子的生成以及杀灭不同真菌病原体是必需的。文章发表在《Nature Immunology》杂志上[1,2]。
天然免疫反应（innate immune response）主要通过吞噬细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）摄取并杀死入侵病原体，随后通过分泌细胞因子和趋化因子激活适应性免疫系统。宿主对入侵微生物的识别依赖于进化上保守的生殖系编码的模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR），这些受体可识别微生物高度保守且关键的分子模式。最著名的PRR家族是Toll样受体（Toll-like receptors, TLR），可识别细菌和病毒并诱导免疫信号通路。此外，Nod样受体和膜相关C型凝集素也是重要的PRR。其中，C型凝集素家族中最重要的受体是Dectin-1，由髓性细胞表达，属于自然杀伤细胞受体样C型凝集素家族。值得注意的是，天然免疫和适应性免疫在调控机体抗真菌防御中相互协调[3]。Brown[1]和Iwakura[2]及其同事通过研究Dectin-1基因敲除小鼠，揭示了Dectin-1在小鼠抗真菌感染中的必要性。
两篇文章均构建了Dectin-1缺陷小鼠，研究该受体缺失后机体对真菌感染的反应。正常情况下，Dectin-1表达于树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞及部分T细胞，在识别可溶性碳水化合物聚合物β-葡聚糖（主要存在于真菌细胞壁）时具有免疫调节活性[4,5]。其他真菌细胞壁组分可被吞噬细胞和树突细胞表达的TLR识别。此前研究提示，TLR2与Dectin-1协作才能实现对酵母多糖（zymosan）的识别。
两篇文章将Dectin-1对β-葡聚糖的识别与随后的细胞因子生成联系起来。在硫代乙酸钠诱导的Dectin-1缺失巨噬细胞中，β-葡聚糖诱导的细胞因子生成被彻底阻断，如TNF、IL-12和IL-10无法检测到，但呼吸爆发维持正常[1,2]。在Dectin-1缺失的中性粒细胞中，呼吸爆发仅减弱[1,2]，这可能是因为细胞对酵母多糖的识别和结合被削弱而非完全抑制[1]。
在Dectin-1缺失的骨髓来源树突细胞中，酵母多糖引起的IL-10和IL-12表达正常[1,2]，提示树突细胞中除Dectin-1外还有其他重要受体参与酵母多糖的识别和反应。这一结论与来自绣球菌的可溶性酵母多糖刺激Dectin-1缺失骨髓树突细胞的结果一致，导致TNF和IL-12生成降低，同时树突细胞成熟受损[2]。
Dectin-1可识别多种真菌，包括假丝酵母和肺孢子虫，并介导对真菌颗粒的摄取和杀灭[6]。Iwakura团队使用卡氏肺孢子虫鼻腔感染模型，研究了Dectin-1缺失小鼠中真菌生长和细胞因子生成情况[2]。卡氏肺孢子虫在免疫缺陷患者中可引起肺炎，而在健康个体中无症状。感染早期，Dectin-1缺失小鼠比野生型小鼠更敏感，肺中囊肿数量更多。然而，最终所有小鼠均出现感染，表明适应性免疫系统在清除真菌中的重要作用。可的松处理（引起免疫缺陷）的Dectin-1缺失小鼠，在感染后肺中囊肿数量多于正常小鼠，且持续至感染后期。这种差异与肺泡巨噬细胞中氧爆发的降低有关，这些细胞中细胞因子的生成主要由Dectin-1非依赖性的MyD88依赖性分子机制介导。
Brown团队研究了Dectin-1缺失小鼠对静脉注射白假丝酵母菌的反应[1]。与野生型小鼠相比，这些小鼠多个器官的生存率更低、真菌负荷更高，且Dectin-1缺失的白细胞在识别和杀死活真菌颗粒方面能力减弱。此外，采用腹膜感染模型，使用活白假丝酵母菌或酵母多糖，发现Dectin-1缺失小鼠中炎症细胞招募减少。
然而，在白假丝酵母菌感染Dectin-1缺失小鼠后，两篇文章结果不同。Brown团队的数据表明Dectin-1对抵抗白假丝酵母菌感染是必需的，而Iwakura团队则发现野生型和Dectin-1缺陷小鼠对白假丝酵母菌的易感性相似。这种差异可能源于实验使用的不同白假丝酵母菌株、不同小鼠遗传背景、感染方式等，有待进一步研究。
有研究表明Dectin-1可识别淋巴细胞上的未知配体并调节T细胞功能[7]。然而，Dectin-1缺失的树突细胞对T细胞的活化无明显差异。Iwakura团队发现Dectin-1缺失T细胞的增殖正常，Dectin-1缺失树突细胞的抗原递呈活性以及Dectin-1缺失小鼠的迟发型超敏反应也表现正常。
Dectin-1的同源分子Dectin-2也有类似研究[8]，其在多种真菌的菌丝相时期作为模式识别受体（酵母相则不是）。但Dectin-2识别的致病菌分子模式配体仍不清楚。由于Dectin-2缺少细胞内信号基序，它必须利用Fc受体γ链的信号通路来诱导配体内化、NF-κB活化以及TNF、IL-1受体α的表达增加等。
宿主对真菌的天然免疫反应涉及复杂的协同作用：不同PRR识别不同的真菌病原体分子模式，激发细胞因子生成及适应性免疫系统活化。由于免疫缺陷患者对真菌更易感，该研究的潜在应用价值巨大。抗真菌药物耐药性的产生促使研究者考虑通过改善免疫系统功能治疗此类疾病。Th2型细胞因子的减少或Th1型细胞因子的增加均可增强抗真菌药物药效。Toll样受体也成为抗真菌药物的靶点[9]。对识别真菌的不同天然免疫受体间协同作用的理解，如本文分析的两项研究，将为免疫调节治疗策略奠定基础。
深入阅读：
1. Taylor, P.R. et al. Nat. Immunol. 8, 31–38 (2006).
2. Saijo, S. et al. Nat. Immunol. 8, 39–48 (2006).
3. Romani, L. et al. Nat. Rev. Immunol. 4, 1–23 (2004).
4. Brown, G.D. et al. J. Exp. Med. 196, 407–412 (2002).
5. Willment, J.A. et al. Eur. J. Immunol. 35, 1539–1547 (2005).
6. Steele, C. et al. J. Exp. Med. 198, 1677–1688 (2003).
7. Ariizumi, K. et al. J. Biol. Chem. 275, 20157–20167 (2000).
8. Sato, K. et al. J. Biol. Chem. published online 18 October 2006 (doi:10.1074/jbc.M606542200).
9. Sau, K. et al. J. Biol. Chem. 278, 37561–37568 (2003).
备注1： 树突细胞（dendritic cells, DC）是专职性抗原提呈细胞，主要通过吞噬作用、胞饮和受体介导的胞吞作用摄取抗原。DC表面表达的C型凝集素受体和Toll样受体能通过受体介导的内吞途径分别摄取糖蛋白和微生物抗原。
备注2： 天然免疫应答是机体防御感染性疾病的第一道防线。随着对免疫系统的深入了解，非特异免疫系统的重要性逐渐被接受，并促使免疫学家重新审视整个免疫系统的功能。在天然免疫中，宿主面临的最大挑战是通过有限的受体迅速识别大量不同病原体并作出应答。美国免疫学家Janeway提出了模式识别理论，将天然免疫针对的主要靶分子信号称为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern, PAMP），相应的识别受体称为模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）。