心肌干细胞（cardiac stem cell, CSC）是一类具有特异性心肌分化潜能的多能干细胞，其来源包括胚胎干细胞、骨髓干细胞、胚胎心肌细胞以及脐带血干细胞。在体内外特定诱导条件下，CSC可直接向心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等进行定向分化。基因治疗心肌梗死是CSC细胞极具前景的应用领域之一。2005年，美国康奈尔研究基金会申请的世界专利WO 2006029084从哺乳动物骨髓中分离出表达Oct3/4的多能干细胞，该细胞可作为心肌细胞前体细胞，分化为心肌细胞，用于治疗心脏功能障碍[1]。
CSC向心肌的分化受到多种因素的诱导和调控，目前已知细胞因子、激素、药物、细胞间连接以及细胞内转录因子等均可参与调控CSC的心肌终末分化。研究发现，骨形态发生蛋白（BMPs）参与调节某些心脏转录因子的表达，对心肌干细胞的定向分化起重要作用。本文综述了BMPs作用下心肌干细胞定向分化的研究进展，以期为相关研究提供参考。
2002年，日本东京大学医学研究生院Monzen K等人通过P19CL6成心肌细胞系研究了BMPs及其下游分子的作用。证据表明，BMPs对心肌分化不可或缺，并通过心脏转录因子Csx/Nkx2-5和GATA-4诱导分化。除Smads和TAK1外，转化生长因子-β（TGF-β）信号及其共同靶标ATF-2转录因子在心肌细胞分化中也具有关键作用[2]。
2003年，美国德克萨斯大学卫生科学中心Ghosh-Choudhury N等人发现，BMP-2可激活磷脂酰肌醇（PI）3激酶，调节心肌前体CL6细胞。BMP-2增加CL6细胞中PI3激酶活性，使肌原节肌球蛋白重链（MHC）和MEF-2A表达增加。此外，使用MEF-2 DNA识别元件作为探针，发现BMP-2刺激特异性蛋白-DNA复合物形成。BMP-2增加报告基因转录，且与PI3激酶有关。MEF-2A异位表达增加BMP-2转录，表明MEF-2A可能参与BMP-2对CL6细胞的自动调控。研究初步证明，BMP-2诱导的PI3激酶信号传导调节MEF-2A表达，并阐释了MEF-2A相关的BMP-2转录机制[3]。
2005年，日本山口医科大学Li TS等人通过心肌内移植TGF-β预程序化CD117阳性（c-kit+）干细胞来再生梗死心肌。从GFP转基因或正常C57/BL6小鼠骨髓单核细胞中分离CD117+细胞，用TGF-β培养使其成肌分化。在急性心肌梗死模型中，将未处理或预程序化（5 ng/mL TGF-β1培养24小时）的CD117+细胞移植到心肌内。TGF-β使肌浆球蛋白、肌钙蛋白、connexin-43、GATA-4和Nkx2.5表达增加，表明其诱导CD117+细胞成肌分化。组织学分析显示，移植TGF-β预程序化细胞后，心室前壁再生新的心肌，而未处理细胞则无此效果。结论：TGF-β通过上调GATA-4和Nkx2.5表达使CD117+干细胞成肌分化，心肌内移植TGF-β预程序化CD117+细胞有助于心肌再生和心功能恢复[4]。
2005年，复旦大学上海医学院谭玉珍等人研究了BMP-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用及其信号传导机制。从SD大鼠骨髓中筛选心肌干细胞（MCSC），用BMP-2诱导其向心肌定向分化。RT-PCR检测诱导前后BMP-2受体BMPRIA和BMPRII、心肌早期转录因子Nkx2.5和GATA-4以及cTnT mRNA的表达。免疫细胞化学标记诱导后细胞cTnT和Cx-43的表达。结论认为，BMP-2通过BMPRIA和BMPRII的介导作用诱导MCSC分化为心肌细胞[5]。BMP-2对CSC的分化起重要作用，其信号通过受体激活并经Smads、p38MAPK和PI3K等三条信号通路转导，调节多种心肌转录因子的表达，进而诱导CSC的终末分化。细胞内的BMP-2信号途径与其他信号途径形成网络，调控机制精密而复杂[6]。
参考文献
[1] New isolated mammalian bone-marrow derived pluripotent stem cell expressing Oct3/4, useful for treating cardiac dysfunction e.g. myocardial infarction. WO 2006029084（申请日2005.09.02，公开日2006.03.16）
[2] Monzen K, Nagai R, Komuro I. A role for bone morphogenetic protein signaling in cardiomyocyte differentiation. Trends Cardiovasc Med. 2002 Aug;12(6):263-9.
[3] Ghosh-Choudhury N, Abboud SL, Mahimainathan L, etc. Phosphatidylinositol 3-kinase regulates bone morphogenetic protein-2 (BMP-2)-induced myocyte enhancer factor 2A-dependent transcription of BMP-2 gene in cardiomyocyte precursor cells. J Biol Chem. 2003 Jun 13;278(24):21998-2005. Epub 2003 Mar 27.
[4] Li TS, Hayashi M, Ito H, Furutani A, et al. Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells. Circulation. 2005 May 17;111(19):2438-45. Epub 2005 May 9.
[5] 贺其志, 谭玉珍等. 骨形态发生蛋白-2在骨髓源性心肌干细胞向心肌分化中的作用. 解剖学报. 2005,36(5):498-502.
[6] 王新艳, 谭玉珍. 骨形态发生蛋白-2诱导心肌干细胞定向分化的信号转导机制. 医学分子生物学杂志. 2005,2(2):111-114.