在全球范围内，胆固醇相关的心血管疾病始终是导致死亡的首要原因。尽管他汀类和PCSK9抑制剂等降脂药物已广泛应用，但仍有部分患者无法耐受其副作用或无法达到安全胆固醇水平。长期以来，科学家们知道高胆固醇饮食会逐渐削弱肝脏清除血液中坏胆固醇的能力，但其背后的分子机制一直是个谜。如今，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究团队在《自然》杂志上发表的一项研究，首次揭示了一条全新的生物通路，解释了这一现象，并为降脂治疗提供了意想不到的新靶点。
Ral-CTSА通路：高胆固醇饮食如何“关闭”肝脏的胆固醇清除开关
肝脏是清除血液中胆固醇的主要器官。肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）负责捕获有害的LDL胆固醇并将其内吞降解。受体数量越多，清除能力越强。现有大多数降脂药物，包括他汀类和PCSK9抑制剂，均通过增加或保留LDLR数量来发挥作用。然而，高胆固醇饮食似乎会逐渐耗尽这些受体，但具体机制不明。
这项新研究揭示，高胆固醇饮食会激活一种名为Ral的蛋白，而Ral活性的增加会减少可用于捕获胆固醇的LDLR数量。进一步实验表明，LDLR的丢失最终依赖于一种名为组织蛋白酶A（CTSA）的酶。当研究人员使用小分子抑制剂阻断CTSA时，LDLR得以稳定，小鼠血液中的LDL胆固醇水平显著降低。该研究通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授、加州大学圣地亚哥分校/加州大学洛杉矶分校糖尿病研究中心主任Alan Saltiel博士表示：“我们早就知道高胆固醇饮食会降低肝脏清除胆固醇的能力，但一直不完全理解原因。这项新发现解释了这一谜题的关键部分。”
Saltiel还强调：“我们发现的这条新通路与现有药物靶点完全不同，因此为我们填补治疗空白提供了新机会。”目前，部分患者无法耐受现有降脂药物，亟需新的治疗选择。
老药新用：搁置的CTSA抑制剂或加速临床转化
将基础发现转化为疗法通常需要大量额外研究来寻找合适药物。但本研究的幸运之处在于，一种CTSA抑制剂此前已作为心力衰竭的潜在治疗药物被开发，并已完成一期临床试验的安全性测试，后因战略原因被搁置。这意味着，该试验性药物可能直接进入针对高胆固醇的二期临床试验，从而大大缩短新药研发时间。Saltiel对此充满希望：“幸运的是，有一种实验性药物已经证明在人体中是安全的。我们希望通过临床试验来验证其有效性——这可能会比预期更快地为患者带来新的治疗选择。”
当然，小鼠中观察到的LDL胆固醇降低效果尚未在人体中得到证实，后续临床试验将对此进行检验。该研究部分由美国国立卫生研究院（ grants P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796, R01DK135289）和美国糖尿病协会博士后奖学金（1-25-PDF-76）资助。
这项研究不仅揭示了饮食、Ral蛋白、CTSA与LDLR之间的精妙调控网络，更展示了基础科学发现如何与既有药物开发轨迹交汇，为全球数以亿计的高胆固醇患者带来新曙光。
DOI: 10.1038/s41586-026-10697-z