颅内肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），因其独特的免疫微环境、低突变负荷及血脑屏障（BBB）的存在，长期被视为对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”。2004年的资料指出，脑瘤抗原免疫原性弱，免疫反应难以落实至脑内，仅有一些实验性研究（如免疫核糖核酸）初显效果。二十年后，随着对肿瘤免疫微环境的深入理解以及CAR-T、免疫检查点抑制剂、疫苗疗法等的突破，颅内肿瘤免疫治疗已从“不可能”走向“可能”，成为继手术、放疗、化疗后的第四大治疗支柱。本文系统阐述颅内肿瘤免疫治疗的核心挑战、演进历程、主要策略及未来方向。
关键词：颅内肿瘤；免疫治疗；胶质母细胞瘤；CAR-T；免疫检查点抑制剂；血脑屏障
1 引言
颅内肿瘤，尤其是恶性胶质瘤，以其高度侵袭性、复发率和免疫抑制性微环境而著称。标准治疗（手术+放化疗）后，中位生存期仍不足15个月。免疫治疗通过激活或改造患者自身免疫系统攻击肿瘤，已在多种实体瘤中取得成功。然而，脑肿瘤的免疫治疗长期面临三大核心挑战：血脑屏障限制免疫细胞进入、肿瘤微环境高度免疫抑制、以及肿瘤抗原性弱且异质性强。
2004年的资料指出，“脑瘤抗原的免疫原性弱，不易引起强烈的免疫反应，又由于血脑屏障的存在，抗癌免疫反应不易落实至脑内”。这一判断至今仍具现实意义，但过去二十年的研究已初步找到了克服这些障碍的路径。
2 颅内肿瘤免疫治疗的核心挑战
2.1 血脑屏障与免疫特权
传统观点认为中枢神经系统是“免疫豁免”器官。现代研究证实，在稳态下，T细胞等免疫细胞确实难以大量穿越血脑屏障。然而，在肿瘤、炎症等病理状态下，血脑屏障通透性增加，免疫细胞可被选择性招募进入脑实质。关键在于如何增强这种招募的特异性和效率。
2.2 肿瘤免疫微环境的抑制性
颅内肿瘤（尤其是胶质母细胞瘤）塑造了一个高度免疫抑制的微环境，包括：
- 抑制性免疫细胞：调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（M2型）、髓源性抑制细胞大量浸润。
- 抑制性分子：PD-L1、CTLA-4、IDO、TGF-β、IL-10等过表达。
- 代谢抑制：缺氧、低PH、色氨酸耗竭等。
这些因素共同导致浸润的T细胞处于“耗竭”或“无能”状态。
2.3 肿瘤抗原性弱与异质性
胶质母细胞瘤突变负荷较低，新抗原数量有限，且存在显著的瘤内异质性。这意味着：
- 内源性T细胞难以识别肿瘤。
- 单一靶点的免疫治疗（如靶向EGFRvIII的CAR-T）容易因抗原丢失而耐药。
3 免疫治疗的演进：从实验到临床
3.1 早期探索：免疫核糖核酸与主动免疫
2004年资料提到的“应用免疫核糖核酸治疗胶质瘤”属于过继性免疫治疗的一种早期形式。其原理是从致敏的淋巴细胞中提取免疫核糖核酸，转输给患者，试图将特异性免疫信息“传递”给患者的免疫细胞。初步研究显示有一定效果，但因技术复杂、效果不稳定，未成为主流。
同期还有主动特异性免疫治疗（肿瘤疫苗）的尝试，如用灭活的自身肿瘤细胞或肿瘤抗原肽段（如EGFRvIII肽段）接种患者，试图诱导特异性免疫应答。部分研究显示生存获益，但总体效果有限。
3.2 免疫检查点抑制剂的探索
免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等抑制性信号，恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而，ICI在胶质母细胞瘤中的表现令人失望：
- CheckMate-143（纳武利尤单抗 vs 贝伐珠单抗治疗复发GBM）：未显示生存优势。
- CheckMate-498（放疗+纳武利尤单抗 vs 放疗+替莫唑胺治疗新诊断MGMT未甲基化GBM）：提前终止，无生存获益。
- CheckMate-548（放疗+替莫唑胺+纳武利尤单抗 vs 放疗+替莫唑胺+安慰剂治疗新诊断MGMT甲基化GBM）：未改善总生存期。
失败原因分析：GBM的“冷肿瘤”特性、低突变负荷、以及独特的免疫抑制微环境，可能是ICI单药无效的主因。
突破方向：联合治疗。例如，ICI联合放疗（诱导免疫原性细胞死亡）、联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）、联合溶瘤病毒等，正在临床探索中。
3.3 细胞免疫治疗的崛起
3.3.1 CAR-T细胞疗法
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是过继性细胞免疫治疗的代表。通过基因改造患者T细胞，使其表达能识别肿瘤表面特定抗原的受体。CAR-T在血液瘤中已取得革命性成功，在脑瘤中的研究也取得了初步突破。
主要靶点：
- IL-13Rα2：约50%的GBM表达。多项I期临床试验显示，脑室内或瘤内注射IL-13Rα2 CAR-T安全可行，部分患者获得影像学缓解和生存延长。
- EGFR/EGFRvIII：约25%的GBM表达EGFRvIII突变体。I期试验显示，静脉输注EGFRvIII CAR-T可有效迁移至脑内，但多数患者因抗原丢失而复发。
- HER-2：约80%的GBM表达。HER-2 CAR-T在GBM和脑转移瘤中均显示出活性。
- GD2：在超过95%的H3K27M突变型弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）中表达。靶向GD2的CAR-T已进入临床试验，部分患儿获得临床改善。
挑战与对策：
- 抗原逃逸 → 多靶点CAR-T（如同时靶向EGFRvIII和IL-13Rα2）或逻辑门控CAR-T。
- T细胞耗竭 → 联合免疫检查点抑制剂、优化CAR结构（如装甲CAR）。
- 血脑屏障限制 → 局部给药（瘤内、脑室内、鞘内）可绕过血脑屏障，提高局部浓度，降低全身毒性。