胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其五年生存率长期低于5%，标准疗法（手术、放疗、替莫唑胺化疗）的中位生存期仅约15个月。治疗失败的核心原因之一在于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）——这道由脑微血管内皮细胞紧密连接构成的生理防线，阻断了超过98%的小分子药物和几乎所有大分子治疗剂进入脑实质。即便少数药物能穿越BBB，也往往难以在肿瘤细胞内特异性蓄积，导致疗效不足且对正常脑组织产生毒性。
甘露糖“伪装”：利用GLUT1转运蛋白突破血脑屏障
俄勒冈州立大学药学院的Oleh Taratula、Olena Taratula和Yoon Tae Goo团队另辟蹊径，设计了一种基于脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）的递送系统，其关键在于利用BBB上高表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）。GLUT1的主要功能是将血液中的葡萄糖转运至中枢神经系统，而甘露糖（mannose）作为葡萄糖的差向异构体，同样能被GLUT1识别。然而，血液中葡萄糖浓度高达5 mM左右，纳米颗粒必须与大量葡萄糖竞争GLUT1的结合位点。研究团队的核心创新在于：通过化学方法将甘露糖共价连接至胆固醇（LNP的主要结构成分），使纳米颗粒表面的甘露糖覆盖密度提升了六倍。Oleh Taratula解释道：“血液中葡萄糖浓度相对较高，纳米颗粒必须与之竞争GLUT1的注意力。为了实现有效竞争，我们需要密集的糖涂层表面，这是我们最关键的创新点。”
双重靶向：GLUT1高表达使纳米颗粒优先富集于肿瘤
穿越BBB只是第一步。研究团队发现，GBM细胞由于代谢重编程（Warburg效应），其GLUT1表达水平是正常脑组织的三倍。这一特性赋予了纳米颗粒“双重靶向”能力：首先通过甘露糖-GLUT1相互作用穿越BBB，随后在脑实质中，纳米颗粒会优先在GLUT1高表达的肿瘤区域蓄积。Olena Taratula指出：“GBM细胞代谢重编程，GLUT1表达量是正常脑组织的三倍，因此颗粒在穿越BBB后优先在肿瘤组织中积累。” 纳米颗粒内部装载的是编码PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog）蛋白的mRNA。PTEN是一种关键的抑癌蛋白，在约40%的GBM患者中因突变或缺失而失活。恢复PTEN表达可抑制PI3K/AKT信号通路，重新建立细胞生长控制。为了在递送过程中保护mRNA不被降解，研究人员还添加了一种阳离子胆固醇衍生物，有效包裹并稳定了遗传物质。
显著疗效与安全性：小鼠生存期延长50%，未见器官毒性
在GBM小鼠模型中，该甘露糖包被的LNP系统成功将PTEN mRNA递送至肿瘤部位。与未治疗组相比，治疗组小鼠的中位生存期延长了50%。更重要的是，重复给药后观察到肿瘤体积缩小，且通过血液生化分析和组织病理学检查，未发现任何可测量的器官毒性。这一结果初步证明了该策略的可行性和安全性。Olena Taratula强调：“恢复PTEN表达可重新建立生长控制。在重复给药过程中，肿瘤出现缩小，且未观察到器官毒性。” 尽管这些发现仍处于临床前阶段（动物实验），但该研究同时解决了GBM治疗中两大长期瓶颈：如何有效穿越BBB，以及如何使治疗剂在肿瘤内特异性富集。
在美国，GBM的年发病率为3.19/10万，男性略高于女性，中位诊断年龄为64岁。超过95%的患者在确诊后五年内死亡，这使得新型递送策略成为脑癌研究的焦点。本研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所（R01CA237569和R37CA234006）以及尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（R01HD101450和R01HD112007）资助，同时得到了韩国国家研究基金会基础科学研究项目（RS-2023-00241580）的支持。
DOI: 10.1016/j.jconrel.2026.115107