来自埃默里大学医学院及Emory-Winship癌症中心的研究人员发现，当沉默关键基因14-3-3zeta时，肺癌细胞无法继续存活，表明这种致命癌症存在特异性弱点。该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，提示14-3-3zeta可作为选择性抗癌药物的潜在靶标。

领导该研究的付海安教授是埃默里大学医学院肿瘤学与血液学系的药理学教授，早年毕业于安徽大学，现任安徽大学特聘教授。他于1989年在威斯康星-麦迪逊大学获得博士学位，后在哈佛大学完成博士后研究，主要致力于细胞生长控制及探索新型抗癌策略。付教授曾在《科学》、《自然》、《PNAS》等顶级期刊发表多篇文章，并荣获PhRMA和Burroughs Wellcome Fund颁发的青年研究者奖等多项荣誉。该文章第一作者为付海安教授实验室的李曾钢博士。

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管粘膜上皮，亦称支气管肺癌。近50多年来，全球肺癌发病率和病死率迅速上升，男性癌症死亡中肺癌已居首位。付教授指出，目前治疗选择十分有限。

“靶向治疗的发展需要我们进一步了解癌症中改变的信号途径，”付教授说，“如果把癌症中难以调控的基因比作司机或乘客，我们希望发现这些‘司机’，并以它们为靶标进行药物研发。”

付教授与合作者、Emory-Winship癌症中心的Fadlo Khuri博士选择靶定14-3-3zeta基因，因为该基因在许多肺癌肿瘤中活跃，且近期研究发现，14-3-3zeta过表达的患者存活率较低。

14-3-3基因存在于哺乳动物、植物和真菌中，人体内有7种亚型，以希腊字母命名。其编码的蛋白被描述为“夹”在其他蛋白上的调节器，功能依赖于靶标蛋白是否被磷酸化——这是调控细胞分裂、生长或死亡的重要化学开关。

付教授表示：“我们知道14-3-3在调控EGFR信号途径中扮演重要角色，而EGFR途径是肺癌的关键途径。”许多有效的肺癌靶向药物正是靶向EGFR。

在PNAS研究中，研究人员利用RNA干扰技术选择性沉默14-3-3zeta基因，发现当该基因被关闭时，肺癌细胞难以形成新的肿瘤群落。

癌症细胞的重要特征之一是无需与邻近细胞接触即可生长存活。但本研究发现，当14-3-3zeta被关闭时，细胞生长速度并未减慢，而是更易受anoikis影响——这是一种细胞死亡形式，通常发生在非癌细胞脱离基质时。

进一步实验表明，14-3-3zeta调控一组Bcl2蛋白家族，该家族是细胞程序性死亡的关键蛋白。14-3-3zeta的缺失会打破这一蛋白家族的平衡。

“14-3-3zeta对anoikis的调控在癌症侵袭和扩散中起关键作用，但我们仍不清楚为何zeta如此独特，无法被替代。”

该研究成果不仅限于肺癌，因为14-3-3zeta在乳腺癌和口腔癌等其他癌症中也十分活跃。目前，付教授团队正进行高通量筛选，寻找能阻断14-3-3与靶蛋白相互作用的活性化合物，以抑制癌症发展。他们利用不依赖细胞的高通量分析和细胞为基础的高容量方法，从天然产物和组合化学化合物库中筛选出多种具有生物活性的先导化合物。