在开发具有最长生命周期的受知识产权（IP）保护的新产品过程中，药物化学家们大多采用基于片段的设计策略。OSI药物制剂公司的计算化学家Kenneth Foreman指出，这种策略可以突破高通量筛选（HTS）的一些限制，并能够“对文献中的信息起到杠杆放大作用”。

Foreman表示，如果一种化合物具有期望的活性，并且最好有活体研究的证据，同时“如果能够获得该化合物并制备出实际上相同的物质，那么我们就能在竞争中处于非常有利的位置”。

尽管药物化学家多年来一直使用这种策略，但决策的作出往往基于对核心结构的假定。如今，从文献发表的研究可以看出，化合物库的发展趋向于小型而集中，并且作为起始先导化合物，片段比完整化合物更优。被称为“骨架跃迁”（scaffold hopping）——也称为配基或核心跃迁（ligand or core hopping）——的方法，使得人们越来越重视具有期望生物学活性的配基设计。具有讽刺意味的是，由小片段或配基作为起始先导化合物，研究人员反而扩大了可搜索的化学空间，并提供了更多样的新化学结构，这些结构可作为计算机（in silico）大规模筛选的先导化合物发现和优化的基础。

目前，为骨架跃迁开发的计算工具发挥作用的一条途径是支持核心结构的预测，即利用科学文献为生物化学家提供起始先导化合物。Foreman说：“这些工具可以无倾向地判断哪些片段重要，哪些不重要。基于配基的信息越多，就越有可能筛选出关键的药效部件。”此外，Foreman还提到：“这些计算工具的无倾向性有助于将具有特定负面效应的核心性质的HTS匹配化合物的核心替换为新核心，使该化合物可以申请知识产权保护。”他解释说，软件工具可以帮助鉴定“关键的、一般性的相互作用因子——环、供体和受体”，并应用这些信息将来自内部或外部数据库的化合物与参考化合物进行匹配。

实际上，骨架跃迁的可行性得益于不断增长的计算机处理速度和更加成熟的基于结构/配基的设计知识基础。辉瑞制药公司的计算化学家Mehran Jalaie说：“将这些方法进行并行运算——例如在进行对接的、基于形状的运算的同时进行结构匹配、基于配基的运算——并寻找其共同性”，从而可以鉴定满足多个标准的片段和化合物。联合2-D策略和基于形状的3-D策略对相同的化学空间进行搜索，可以使化学家获得那些看起来完全不同却具有相同药效性质的分子或片段。

此外，更快的计算机速度使得基于形状匹配特征和静电特征的并行计算得以进行。Jalaie说：“这使我们能够以普通的方式审视分子，并鉴定与期望范例相适合的新分子。”随着处理速度的增加，这些软件工具很快将能够搜索更大的化学空间，形成一种近乎交互式的方法。

寻找不同的结构

先导化合物发现和基于结构的小分子药物设计通常让人联想到锁钥模型，其目标是为药物靶点生成物理或计算机模拟的模型，并产生一个使用者设计的、能与靶点活性位点结合的分子。然而，近年来的研究发现，以对接策略为主导的计算机辅助建模策略对药物发现产量的提高作用有限。

在20世纪90年代，当组合库合成成为热点时，研究焦点从基于靶结构的设计转移到配基设计和生成大化合物库，以期搜索化学空间中的更多样品。这种方法也被证明与预期效果有较大差距，但药物化学家由此在通过片段思考分子的道路上更进一步，即把分子视为亚结构的集合。

“骨架跃迁”这一术语由罗氏公司的前研究员Gisbert Schneider创造。Schneider现在是法兰克福约翰·沃尔福冈·歌德大学的生物信息学家，他说：“骨架跃迁定义了用于鉴定异功能（iso functional）分子的技术，即具有相同生物活性但不同结构的分子，换句话说就是不同的化学型。”

β-内酰胺可以作为一个例子，它是一种在许多现有抗生素核心中发现的受专利保护的骨架结构。骨架跃迁通过发现生物电子等排取代物，可以提供一种避免专利冲突的方法，并可能避免β-内酰胺的副作用。这种生物电子等排取代物可以模拟β-内酰胺的主要活性，但具有不同的化学结构。Schneider说，目标是对分子的描述“不在原子和键的水平，而在忽略化学结构的更抽象的概念水平”。

传统的药物化学不得不相对狭隘地集中在常规合成化学的一个小范围内——至少与整个化学领域相比是狭隘的。《药物化学杂志》上关于已知药物分子架构的分析显示，化合物在形状上的变化非常有限。在5,120个被评估的药物化合物中，有一半的化合物仅共享32种不同的架构。Schneider和Kristina Grabowski在去年的《化学生物学进展》中表示，基于对药物结构和天然化合物的计算机分析和比较，他们将开发与“‘药物空间’互补”的单型分子架构。他们的分析鉴定了超过1,000个在其查阅的药物化合物库中不存在的骨架。

骨架跃迁的一个困难是化学家不愿意在他们熟悉的化学空间之外进行太多冒险尝试。然而，Tripos公司的AllChem和BioSolveIT公司的FeatureTrees等产品可以帮助他们克服这些障碍。BioSolveIT公司为“模糊相似性搜索”开发FTrees工具的目的是促进虚拟HTS。特征树（Feature Tree）是这个工具的底层拓扑描述符，利用特征树可以获得官能团的连接性和理化性质。一个FTrees定义两个描述符之间的最佳相似性，从而使SAR搜索得以进行。根据BioSolveIT公司的说法，FTrees在一个标准PC上15秒内就可以完成对60,000个化合物目录的搜索。对于利用片段空间搜索的从头（de novo）设计，这个软件可以在大约五分钟内处理10^18个化合物。通过FTrees片段空间软件（FTrees Fragment Space: FTreesFS）进行相似性搜索，辉瑞制药公司已经实现了对其大约300万个化合物的虚拟组合化学库的扫描。

向化学家靠拢

由于其输出特性，一些化学家可能不愿意接受核心跃迁的结果。骨架搜索产生的分子可能与化学家合成的典型分子看起来非常不同，这增加了他们的怀疑：把时间花在设计不常见的化合物上是否明智？如果仅基于合成的可行性，这种怀疑是有道理的，因为骨架跃迁和计算机从头设计策略通常不考虑实际合成的可行性。Schneider的研究组可以帮助化学家消除这方面的顾虑，他们通过使用现有药物和天然产物形成的单元部件构建新分子。Schneider说：“我们在计算机上形成这些部件的嵌合体，因为这种骨架结构与药物类似，所以它们更容易为化学家所接受。”

Tripos公司的CSO Richard Cramer说：“在IT声称可以达到的目标与花费和时间之间存在固有的矛盾”，所以药物化学家如果要生成一个化合物必须进行投入。Tripos公司意欲通过其正处于开发阶段的产品AllChem提高二者之间的效率。这个软件基于已确立的可行反应和容易获取的标准部件，引入一个化学引擎，可以产生最可行且符合制药要求的骨架和R-基团。Cramer说：“研究者可以利用生成的数据库搜索具有至少10^20个结构的化学空间，从而得到新的、完全可行的结构，这为化学家提供随时可用的基于计算的合成途径。”

BioSolveIT公司CEO Christian Lemmen已经注意到，可以申请专利的空间变得越来越窄。他说：“不论什么原因，只要先导化合物终止，那么整个过程经常也会随之终止，这就需要在流程中留出足够的变化余地。”

活性是关键

与传统药物化学致力于产生活性化合物类似物的策略不同，核心跃迁通过保留潜在先导化合物的活性，搜索新的骨架。这个策略中使用的计算工具的目标是与结合相关的性质，而不是与化学结构相关的性质。

基于片段的设计策略可以被用来支持骨架跃迁。Lemmen说，计算机配基设计的主要困难是“能否对结合亲和性进行准确预测的问题以及检测低亲和性结合物的能力的问题，这些问题在片段的情况下经常出现。”他解释到，BioSolveIT的ReCore是一个基于配基的设计工具，“这个工具通过仅选取连接核心片段与其R-基团的向量进行配基结构的提取。”

如其名字所寓意的，ReCore定位并去除分子的核心，并在3D片段库中寻找合适的替代核心，形成一个新的骨架。在这个过程中保持周围的部件不变，以产生一个化学上不同的查询化合物。ReCore是Patrick Maass在汉堡大学的生物信息学中心与罗氏公司合作开发的。这个软件的开发人员最近将其应用于基于小分子晶体结构构象的骨架跃迁（J. Chem. Inf. Model. 2007; doi: 10.1021/ci060094h）。

Tripos公司的易位体（Topomer）技术起始于该公司的ChemSpace虚拟库设计软件。根据一系列规则，Cramer将易位体描述为一个分子片段。易位体研究把分子视为片段的集合。现在发布的两个Topomer软件产品——Topomer Search和Topomer CoMFA——由Cramer开发，以前作为公司内部产品的开发工具。

Topomer Search帮助使用者搜索联合数据库和骨架跃迁，发现与经过鉴定的先导化合物有相似形状的化合物。Cramer将易位体策略与对接策略进行了内部比较，结果显示配基相似性搜索对于预测期望的生物活性更加有效，并且对于产生可申请专利的化学实体很有价值。Cramer说，虽然通过先导化合物跃迁从现有化合物中鉴定的化合物可能与目标蛋白类似，但是它们“在结构上足够不同，以至于在专利审查时被认为是不同的物质，并且它们基于2D的指纹图谱也是不同的。”

Topomer CoMFA正处于Beta测试阶段，这个软件利用了更深层次的易位体概念，并可以通过开发3D定量结构活性关系（QSAR）帮助实现对相似形状目标的区分。当这项技术应用于先导化合物优化时，整合数据库被应用于虚拟筛选中作为分子片段或骨架的源，根据化合物的预测效力进行排序。

分子形状的匹配

虽然名字尚未完全披露，但ROCS、EON和BROOD代表了OpenEye科学软件公司用于先导化合物跃迁的软件工具家族。ROCS是OpenEye公司的形状匹配旗舰产品，它将待查询分子在化合物数据库中进行形状和化学功能性的比较。这种方法在很大程度上被证明是成功的，因为三维水平的相似性并不一定与二维水平的相似性相关。

OpenEye公司的首席应用软件科学家Paul Hawkins说：“人们习惯于把分子视为2D结构，无论是在纸上还是在计算机屏幕上。并且他们习惯于在分子的2D水平上进行修改，做小的、累积的改变。”这样做的结果是产生一系列现有化合物的类似物，仅涉及化学空间的有限区域。Hawkins说：“如果要发现具有相似活性或实现先导化合物跃迁的真正不同的分子，需要考虑3D水平上的相似性。基于形状和静电性质的相似性搜索超越了原子组成和这些分子之间的连接，因为具有非常相似形状的分子可能在二维水平看起来大不相同。”

EON和BROOD是OpenEye公司3D性质匹配技术的发展。基于对两个分子的形状匹配，EON计算并比较这两个分子的静电势，而BROOD使用同样的原理比较分子片段而非整个分子。EON鉴定在预测上具有相似活性的分子，BROOD返回一系列建议的R-基团替代物和关于搜索化学空间起始点的信息。未来的版本将加入预测的性质，例如溶解度和进行排序的其他ADME性质。

Hawkins强调：“一个化合物是否‘适合’的最终裁决取决于该化合物与蛋白活性位点的3D结构的匹配程度。”同时必须清楚，靶点和配基的结构都不是静态的，它们都具有内在的灵活性，不可能通过2D模型预测蛋白是否适应一个变化的配基形状。Hawkins观察到：“基于结构的方法在药物发现的许多应用中表现都很出众。”然而，传统的基于结构的方法和对接引擎有一个弱点，即为了在合理时间内得到结果必须进行一定的近似；Hawkins说：“这样的近似会削弱输出结果的质量。由于按照形状和静电性质的观点可以以一种严格的方式对活性配基进行处理，所以对于感兴趣化合物的筛选，我们的软件做得至少和用蛋白-配基对接方法一样好。”

完善工具箱

几家公司已经开发了促进先导化合物跃迁的计算工具，并设计了用于产生新骨架和先导化合物的新方法。SimBioSys公司设计的eHiTS LASSO软件作为一个虚拟配基的筛选工具，通过表面相似性顺序，利用计算机进行配基活性的高通量筛选。eHiTS LASSO软件从一个独立构象的配基的3D结构产生一个相互作用表面点型分子描述符，并联合神经网络机器学习技术以每分钟至少一百万个结构的速度搜索分子数据库。

化学计算公司的MOE药效基团模型方法包含用于骨架置换的工具，该工具鉴定一个骨架分子上的取代位点和潜在的R-基团取代物的位置，包含药效基团描述和搜索的工具，还包括药效基团一致性应用程序，该应用程序基于一系列匹配的活性化合物对药效基团查询进行指导。

Accelrys公司的Discovery Studio 2.0包含的算法用于基于片段的设计、活性作谱和可变对接。Catalyst软件套件可用于3D药效基团模拟、基于药效基团的分子匹配和基于SAR数据的预测药物基团的产生。

最近，Schneider及其同事描述了一种方法，该方法将3D非匹配药效基团描述符与人工神经网络（ANN）联合。使用已知IC50 < 1 µM的拮抗剂作为参考结构，为受体选择性地训练ANN。自组织图谱（SOM）帮助选择结构上不同的化合物，以进行通过虚拟筛选的生物活性测试。利用这种方法已经鉴定了几个匹配的化合物，其中效能最高的化合物IC50值在9~21 µM之间。基于原子类型、键级、碳骨架和/或环大小，利用这种方法还鉴定了与参考化合物骨架不重叠的各种化学型。

确定生物活性指纹

BioFocus DPI公司开发的StARLITe生物活性分子数据库包含从科学文献提取的药物化学信息，StARLITe是“来自文献的构效关系”的缩写。这个数据库包括大约40万个化合物记录，这些记录代表大约48万个化学系列和3,440个不同的分子靶点，并且这些记录涵盖超过140万的测定数据点。与生物活性关联的实验数据包括映射到合成测试结果和连接的序列数据，这些序列数据被用于化学途径和测试方案中。

基于序列数据或一种活性模式，使用者可以在活性配基中搜索指定的结构，或者在靶点中搜索紧密关联的受体。根据片段与StARLITe数据库中所有已知骨架比较的特异性和片段的合成可行性，可以利用这个软件对骨架进行排序。这个软件鉴定一个容易合成的骨架的子集，以便于在聚焦于活性的库的设计中应用。

StARLITe的化合物活性作图能力可以被应用于对来自HTS的匹配化合物进行作图，以鉴定替代的活性并鉴定共享相似生物活性模式的骨架。利用这个软件可以查询生物等价的骨架并确定一个相似性的值，然后可以利用这个相似性值进行生物活性指纹的开发。

BioFocus公司的研究人员Edith Chan从文献中提取化合物，将这些化合物打断成骨架和R基团，并基于靶点的氨基酸序列和与单个化合物及骨架相关的SAR数据，使用这些骨架对StARLITe进行搜索，并为一个蛋白和它的同系物产生一个缩小的库。她把这种方法称为“基于知识的跃迁”，以区别于从头开始的配基设计策略。

利用骨架跃迁能走多远？如果运气足够好，那么对以前未开发的化学空间进行适当搜索，产生的新且“看起来或许滑稽的”分子结构和一系列生物活性化合物，可能会为制药流程中的药物靶点带来新的生命，而在这些流程中以前没有发现好的候选先导化合物。