干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，这使其在再生医学中具有巨大潜力。然而，理解干细胞如何维持其“干性”一直是生物学中的重大挑战。最近，分子生物学研究在两个前沿领域取得了快速进展：一是干细胞如何在增殖自身数量的同时分化为特定细胞，二是如何将成体细胞重编程为类似胚胎干细胞的状态。这些进展为利用干细胞治疗疾病带来了希望。

分裂还是分化：干细胞的命运抉择

细胞内的染色质结构由DNA、蛋白质和化学修饰组成，它决定了基因的激活或沉默。染色质通过关闭误导性基因，防止细胞走上错误的发展道路。胚胎干细胞则不同，它们处于一个“岔路口”，保留了分化为体内任何细胞类型的能力，即多能性。理解干细胞如何同时完成无限增殖和多能性维持，是长期以来的核心问题。

过去，科学家主要关注赋予多能性的因子，而忽视了自我更新。新研究表明，多能性和自我更新可能并非独立特性，而是相互平衡的。持续分裂可能是干细胞的天然状态，直到接收到分化信号。一项研究发现，一个涉及细胞身份决定的化学物质家族对分裂也很重要。此外，一个由数百个基因组成的网络可能同时调控多能性和自我更新。

分子生物学中的“薛定谔猫”

2008年，美国洛杉矶大学凯克医学院的英奇隆（音译）团队在《自然》杂志上报告，除非收到分化信号，胚胎干细胞会持续自我更新。MAP激酶通路在低浓度时促进分裂，高浓度时促进分化。因此，维持干细胞状态需要精细调控该通路的活性。

2008年8月，一个国际团队在《自然》杂志上报告，一个由多个基因组成的大型网络负责胚胎干细胞的多能性。其中，转录因子Oct3/4和SOX2是关键调控因子，它们与KLF4和c-Myc一起用于将皮肤细胞重编程为多能干细胞。这些转录因子结合到DNA上的特定序列，激活或关闭基因。

在染色质水平，Polycomb蛋白复合物关闭基因，而trithorax蛋白复合物打开基因。它们通过甲基化组蛋白H3上的特定赖氨酸残基来实现：Polycomb甲基化第27位赖氨酸，trithorax甲基化第4位赖氨酸。在胚胎干细胞中，许多发育相关基因同时携带这两种甲基化标记，处于一种“开启又关闭”的叠加态，类似于薛定谔猫。这种双甲基化状态允许干细胞保持分化潜能，直到分化信号移除Polycomb标记。

哈佛大学的研究发现，Oct3/4、SOX2、NANOG等转录因子倾向于结合同时携带两种甲基化标记的基因，这些基因在干细胞中活跃，分化时关闭。而只携带一种标记的基因则吸引单个转录因子，在干细胞中关闭，分化时开启。此外，一些基因始终开启，可能控制细胞的发展路径。

争夺遗传“监护权”：印记与甲基化

DNA甲基化是关闭基因的另一种方式。在胚胎干细胞中，CpG岛区域通常未甲基化，而其他区域高度甲基化。加州大学的研究人员发现，在14号染色体上有一簇小RNA基因，在胚胎干细胞中处于沉默状态。这是因为附近的一个基因——母系表达基因3（MEG3）——受到印记调控：只有母体拷贝被激活，父体拷贝因甲基化而关闭。这种印记导致小RNA簇在胚胎干细胞中沉默。然而，在分化的细胞中，母体染色体的甲基化被删除，允许小RNA表达。这一发现挑战了传统印记理论，提示胚胎干细胞中的印记可能不稳定。

尚未完成的使命

印记缺陷可能解释克隆动物的健康问题，并限制干细胞治疗的应用。不同物种的胚胎干细胞特性也不同：人胚胎干细胞能产生胎盘，而小鼠胚胎干细胞不能，表明人细胞在发育上更先进。英奇隆团队成功从大鼠胚胎中分离出胚胎干细胞，但大鼠细胞尚未能产生生殖细胞。通过比较不同物种的干细胞，科学家希望找到共享的机制，从而揭示干细胞“干性”的本质。