美国伊利诺伊大学的研究人员近日在《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）网络版上发表了一项重要研究，首次明确吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是慢性炎症引发抑郁症的关键分子开关。这一发现为理解炎症与抑郁症之间的关联提供了新的分子机制，并为开发新型抗抑郁药物指明了潜在靶点。

长期以来，临床观察发现，患有冠心病、类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的患者，其抑郁症发病率显著高于普通人群。此外，用于治疗丙型肝炎和恶性黑色素瘤的药物如α-干扰素，也会在相当比例的患者中诱发抑郁症。然而，其背后的分子机制一直未明。

在本研究中，研究人员利用卡介苗（BCG）建立小鼠慢性炎症模型。BCG是一种用于预防结核病的减毒活疫苗，可在小鼠体内诱发轻度的慢性炎症，通过检测血液和大脑中炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α和γ-干扰素）的水平可加以验证。

暴露于BCG的小鼠表现出食欲不振、活动减少等急性症状，但这些症状消退后，小鼠仍持续表现出类似抑郁的行为，例如在强迫游泳测试中，它们虽然具备逃脱的体力，却更倾向于被动漂浮，而非主动逃脱。给予抗抑郁药物后，这些抑郁样行为得以逆转。

进一步的机制研究表明，感染激活免疫细胞释放细胞因子，这些信号蛋白进而激活全身和大脑中的IDO酶。IDO催化色氨酸的降解，产生一系列代谢物（如犬尿氨酸）。以往研究已发现，这些代谢物的水平与抑郁症症状呈正相关。然而，对抑郁小鼠大脑中血清素水平的检测否定了“色氨酸减少导致血清素下降”的传统假说，提示大脑具有补偿色氨酸缺乏的能力。

为验证IDO的必要性，研究人员给小鼠喂食IDO抑制剂，并重复实验。结果显示，抑制IDO活性后，小鼠虽仍出现急性炎症症状，但不再发展出抑郁样行为。此外，IDO基因敲除小鼠在暴露于BCG后完全未表现出抑郁行为，进一步证实IDO是炎症诱发抑郁所必需的分子开关。

研究人员推测，IDO降解色氨酸时产生的代谢物（如喹啉酸）可能直接作用于大脑，促进抑郁症状的发生。这一发现不仅阐明了慢性炎症与抑郁症之间的因果联系，更将IDO确立为抗抑郁药物研发的重要靶标。未来，针对IDO的抑制剂或可成为治疗炎症相关抑郁症的新策略。

（来源：科技日报 冯卫东）

（《免疫学杂志》（The Journal of Immunology），doi:10.4049/jimmunol.0802722，Jason C. O'Connor，Keith W. Kelley）