氯胺酮（Ketamine）作为一种麻醉剂，近年来在治疗难治性抑郁症方面展现出快速疗效，但副作用如心率血压变化、分离感及成瘾风险限制了其应用。美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）研究团队通过“逆向工程”方法，深入剖析氯胺酮的抗抑郁机制，为开发无副作用的速效新型抗抑郁药物奠定了基础。

抑郁症是全球性精神疾病，约三分之一患者为难治性抑郁症。威尔康奈尔医学院精神病学教授康纳·利斯顿（Dr. Conor Liston）强调：“我们确实需要新的治疗方法。通过理解氯胺酮的作用机制，我们希望能找到在不产生副作用的情况下，快速实现类似抗抑郁效果的新途径。”

氯胺酮初期疗效的精确机制

此前研究显示，阻断大脑中阿片受体的药物会干扰氯胺酮的抗抑郁效果。利斯顿教授与生物化学与生物物理学教授乔舒亚·莱维茨（Dr. Joshua Levitz）合作，精确锁定了这些关键受体。他们于4月23日发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究揭示，氯胺酮特异性靶向前额叶皮层（prefrontal cortex）中中间神经元（interneurons）上的一种特定阿片受体亚群。前额叶皮层是情绪、注意力和行为的核心调控区域。

莱维茨教授解释说，中间神经元是脑区细胞活动的“总司令”，通常扮演大脑的“刹车”角色。然而，过度应激会导致这些细胞过度活跃，不当地抑制前额叶皮层整体脑细胞活动，从而加剧抑郁症状。氯胺酮通过刺激这些阿片受体，抑制中间神经元的活性，从而逆转了这一效应。莱维茨教授指出：“氯胺酮靶向这些阿片受体，解除中间神经元的抑制作用，使前额叶皮层细胞在极短的时间内——可能仅15到20分钟——重新激活。这似乎足以启动整个‘皮层再唤醒’（cortical reawakening）程序。”

该团队进一步证明，通过结合低剂量的三种现有药物，靶向相同的通路，他们成功在小鼠模型中再现了氯胺酮的抗抑郁效果。利斯顿教授表示：“这种协同策略可以在显著降低每种化合物剂量的情况下产生快速抗抑郁效果，从而避免高剂量带来的副作用。”

维持抗抑郁效果需要脑细胞中的多重信号

第二项研究由莱维茨教授和威尔康奈尔医学院精神病学系主任弗朗西斯·李（Dr. Francis Lee）教授的实验室合作完成，为氯胺酮的长期抗抑郁效果提供了新见解。该研究于5月1日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上，通过临床前模型证实，脑细胞中TrkB受体与mGluR5受体之间的“交叉对话”（cross-talk）对于维持氯胺酮的长期抗抑郁效果至关重要。李教授指出：“氯胺酮一直被认为靶向大脑中的NMDA受体。而发现mGluR5受体参与氯胺酮的抗抑郁作用，这是一个新颖的发现。”

此前研究已表明，氯胺酮及其他抗抑郁药能触发脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，这是一种促进脑细胞存活、生长和功能的蛋白质。深入探究其作用机制，该团队发现BDNF刺激酪氨酸激酶受体TrkB，并促进其与mGluR5受体相互作用。这种相互作用能够强化被削弱的脑连接，改善脑细胞间的通讯。更重要的是，这种相互作用还会导致部分mGluR5受体从细胞膜上移除，从而阻止细胞间过度通讯再次触发突触的弱化。莱维茨教授解释道：“驱动这些相互作用的药物能够强化在抑郁症期间被削弱的所有脑连接，这有助于促进初期和长期的抗抑郁效果。它既能使脑连接更强，又能消除弱化脑连接的能力。”

将研究成果推向临床

目前，利斯顿教授及其同事正准备启动一项临床试验，旨在验证结合小剂量现有药物（已在人体中证明安全有效）是否能在患者中重现《细胞》研究中观察到的抗抑郁效果。利斯顿教授表示：“如果成功，我们就能以更快的速度将这些新疗法带给患者。”

李教授和莱维茨教授也正继续研究，结合小剂量靶向mGluR5受体的药物与小剂量氯胺酮是否也能带来持久的抗抑郁效果且副作用更少，并计划最终启动临床试验。李教授指出，团队在临床精神病学、分子信号传导和生物化学方面的多学科专业知识，极大地促进了这些发现的快速转化。

总的来说，深入理解现有药物的作用机制，将有助于优化其使用，并帮助临床医生开发基于证据的药物组合，而非仅仅依靠试错法。李教授总结道：“这两项研究共同重塑了我们对氯胺酮治疗患者方式的理解。它向患者表明，我们正在向创新疗法迈进，并将帮助他们理解所接受的治疗。”

资金支持：本研究部分资金由美国国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）、国家精神卫生研究所（National Institute of Mental Health）和国家神经疾病与中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）提供，这些机构均隶属于美国国立卫生研究院（National Institutes of Health），资助号包括R33DA051529、R01MH129693、R01MH118451、R01NS126073、R01MH123154、F31MH123130、R01NS126590、K08MH127383和T32DA039080。此外，瑞典研究理事会（Swedish Research Council, VR2020-06395）、大脑与行为研究基金会（Brain & Behavior Research Foundation）、地平线欧洲框架计划（Horizon Europe Framework Programme）、罗尔家族研究学者奖（Rohr Family Research Scholar Award）、莫尼克·威尔-考利尔奖（Monique Weill-Caulier Award）、杰克集体（Jake Collective）、抑郁症研究希望基金会（Hope for Depression Research Foundation）以及普利兹克神经精神疾病研究联盟（Pritzker Neuropsychiatric Disorders Research Consortium）和伯罗斯·惠康基金（The Burroughs Welcome Fund）也提供了额外支持。

参考文献： Munguba, H., Arefin, A., et al. Ketamine engages opioid receptors on prefrontal cortex interneurons to elicit rapid antidepressant effects. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.029