在幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）与溃疡病关系的发现过程中，意外发现、质疑和探索起到了关键作用。Hp的发现属于意外，质疑催生了细菌导致溃疡的假说，而探索则使抗生素成功治愈溃疡病成为现实。

2005年10月3日，诺贝尔奖评审委员会宣布将当年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家罗宾·沃伦（Robin Warren）和巴里·马歇尔（Barry Marshall），以表彰他们发现幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。颁奖仪式于2005年12月8日在斯德哥尔摩举行。

过去，胃被认为是一个无菌环境，胃酸足以杀死所有细菌，而胃酸过多被认为是胃溃疡和十二指肠溃疡的病因。然而，在过去的20多年中，对溃疡病的认识和治疗发生了巨大变革。如今，医生普遍认可溃疡病由细菌感染导致，并可用抗生素治愈。这一转变与沃伦和马歇尔的重大发现密切相关，包括发现Hp、证实Hp感染导致溃疡病，以及证明抗生素可治愈溃疡病。加拿大滑铁卢大学哲学系保罗·萨加德（Paul Thagard）教授从认知角度，用科学发现模式深入解析了他们的发现过程，揭示了这些伟大发现是如何被挖掘出来的。以下为主要解析内容。

发现1：幽门螺杆菌

1979年，沃伦在一例无溃疡性消化不良患者的胃部活检标本中观察到螺旋菌。通过显微镜，他观察到严重的胃组织炎症以及胃黏膜上的微生物。在接下来的两年中，沃伦在许多标本中都观察到这种细菌，且这些标本常与胃炎相关。

螺旋菌此前已在多种肉食动物的胃中被观察到，包括人类，但未引起医学界重视。1981年，马歇尔开始了一项为期6个月的研究，协助沃伦调查这些细菌。沃伦和马歇尔观察到与弯曲杆菌属类似的胃部螺旋菌。1982年4月，这种螺旋状微生物首次被培养成功，并于1983年被命名为幽门弯曲菌（Campylobacter pyloridis）。1987年更名为幽门弯曲杆菌（Campylobacter pylori），但RNA分析和其他研究显示该细菌不属于弯曲杆菌属，因此于1989年再次更名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。

发现2：幽门螺杆菌导致溃疡病

马歇尔设计了一项研究，观察100例患者中Hp与胃病的相关性。研究过程中，他阅读了大量文献，发现慢性胃炎与溃疡病之间存在联系。1982年10月，马歇尔的统计结果显示，除胃炎患者存在Hp外，13例十二指肠溃疡患者也全部发现该细菌。1983年，沃伦和马歇尔在《柳叶刀》杂志上发表研究结果，指出这种细菌几乎存在于所有慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或胃溃疡患者中，因此可能是这些疾病的重要原因。尽管细菌导致溃疡的假说最初被许多胃肠病学家视为荒谬，但后续研究强烈支持了他们的主张。

发现3：抗生素可治愈消化性溃疡

1981年，在马歇尔和沃伦的系统研究开始前，他们用四环素治疗一例严重胃炎患者。14天后，患者胃部不适和胃炎均消失。马歇尔发现枸橼酸铋治疗后溃疡复发率降低，且铋制剂在体外可抑制Hp。后续临床试验证实，联合使用甲硝唑和铋剂可根除80%患者的Hp，且类似治疗同样有效。根除Hp可使十二指肠溃疡治愈率达90%，而胃溃疡治愈率较低，因为约35%的胃溃疡由非甾体抗炎药（如阿司匹林）引起，而非细菌感染。

发现模式：意外、质疑与探索

从认知层面理解沃伦和马歇尔的重大发现，可借助发现模式，这些模式在哲学、心理学和科学思维中影响深远，包括探索、质疑和意外发现。

Hp：意外和好奇心的结果

Hp的发现及其寄居胃部的假说形成，是意外发现、质疑和探索相结合的结果。沃伦最初注意到胃内螺旋形细菌，这属于意外发现，因为他并非在寻找胃炎或溃疡的解释，只是碰巧使用高倍显微镜检查胃标本。他并未沿着其他观察到相似细菌的研究者（如Steer和Colin-Jones，1975；Fung和Matz，1979）的路径继续，而是在日常工作中意外发现。

意外发现同样在Hp培养过程中起重要作用。20世纪70年代，弯曲杆菌培养技术已发展，但1981年末利用该技术培养胃内细菌的30次尝试均失败。1982年4月，由于复活节假期，细菌在恒温箱中培养了5天，较长的培养时间终于使菌落可见，而培养5天是事先未考虑的。

银染色法使微生物形态和数量更清晰后，惊讶与好奇心促使沃伦对细菌本质提出许多问题。惊讶确实是一个因素，因为人们普遍认为胃是无菌的。与其他细菌的较多认识相比，对胃内细菌的了解之少激起了好奇心。马歇尔也开始对细菌特征产生疑问，在给《柳叶刀》的信中写道：“我的同事沃伦博士对胃窦内存在的S型螺旋菌的描述可引发以下问题：为什么它们以前未被看见？它们是受损黏膜的病原体还是仅与之共存？它们属于弯曲杆菌吗？”因此，“这些细菌到底是什么”的问题引发出明确的研究，促使科学家探索它们是否属于已知种类。答案是否定的——这是一个新细菌种类。

总之，Hp的发现可视为意外发现和好奇心的结果，好奇心产生疑问，从而去探索，进而有更多疑问，最终认识了一种新细菌。

Hp导致溃疡：质疑催生假说

Hp导致溃疡病在当时极具争议，仅是一种假说。马歇尔在1983年的信中总结道：“假如像沃伦所描述的那样，这些细菌真的与胃窦炎相关，那么它们可能在其他了解很少的胃炎相关疾病（即消化性溃疡和胃癌）中发挥一定作用。”

形成假说的第一步是沃伦注意到Hp与胃炎的关系。当他第一次观察到细菌时，就觉得这种联系很明显，因为标本清楚显示靠近细菌的胃细胞受损，而远离细菌的胃细胞未受损。在沃伦看来，这提示细菌与胃炎之间存在因果联系。他试图让胃肠病学家对这种细菌感兴趣，但未成功，直到马歇尔与他合作开展研究。

作为一名临床医师，马歇尔很自然地提出这种新发现的细菌是否就是病原体的问题。这不仅是出于好奇，更是基于治疗疾病的职业需要。关于“这种细菌是致病菌”的问题可进一步发问：“什么胃病可能由这种细菌造成？”1982年，马歇尔在仔细阅读文献时，注意到文献提及慢性胃炎与溃疡相关。从沃伦的工作中，他知道胃炎与细菌有关联，因此很自然地思考细菌可能与溃疡病相关。马歇尔设计了一项研究，目的是：“①确定细菌是否与胃炎相关；②找出感染源；③培养这种细菌；④证实什么病与这种感染有关。”该研究于1982年展开，通过研究胃镜所见与组织活检提示细菌的关系，在77%的胃溃疡患者中发现细菌，十二指肠溃疡患者100%发现细菌，而正常胃对照组仅50%发现细菌。

马歇尔关于Hp导致溃疡的假说形成依赖于以下联系链条：①细菌与胃炎有关联（沃伦）；②胃炎与溃疡有关联（文献）；③因此细菌可能与溃疡有关联；④细菌与溃疡相关联（试验研究）；⑤因此细菌可能导致溃疡。马歇尔和沃伦（1984年）在论文中总结道：“虽然因果关系不能在这项研究中被证实，但我们认为Hp与慢性胃炎有病因学相关性，同时也很可能与消化性溃疡相关。”从第④到第⑤的推断可得出简单启示：如果A和B彼此关联，那么它们可能有因果联系。反之，是否溃疡导致细菌生长？也许溃疡提供一个有利于细菌生长的环境？但考虑到无溃疡患者也有细菌出现，且细菌并未在溃疡边缘突出部位更多，因此细菌导致溃疡的说法更合理。

溃疡由细菌引起的假说发现过程包括质疑，由质疑进而探索，并从相关联因素中推导因果关系。

溃疡病可用抗生素治疗：不断完善的临床探索

对于疾病的菌原理论及抗生素治疗，沃伦和马歇尔非常熟悉。因此，早在1981年他们就用四环素治疗胃炎患者。关于溃疡是否可被抗生素治愈的问题，可提出以下推理：①溃疡与细菌相关且可能由细菌所致；②由细菌导致的相似感染性疾病（如结核病）可用抗生素治愈；③因此溃疡也许也可用抗生素治愈。于是，溃疡病是否可用抗生素治愈的问题立即转变为一系列研究。1994年，马歇尔报告了多种药物对根除Hp有效，并报告他们治愈了许多溃疡病患者。