人体皮肤上最丰富的微生物，未必是承担最多功能的那些。新加坡A*STAR基因组研究所（A*STAR GIS）与A*STAR皮肤研究实验室（A*STAR SRL）的联合团队，开发出一种可直接从人体皮肤样本中富集并分析微生物RNA的全新工作流程，首次系统揭示了皮肤微生物群落的基因表达活性图谱。这项发表于《Nature Biotechnology》的研究，从根本上改变了以往仅依赖DNA测序来理解皮肤微生物组的范式。

从“人口普查”到“行为监测”：方法学突破

长期以来，绝大多数皮肤微生物组研究依赖DNA测序。DNA可以鉴定微生物的种类及其携带的基因，但无法判断这些基因是否正在被使用。更关键的是，DNA可能来自不活跃甚至已经死亡的细胞，因此物种丰度并不等同于生物学影响力。RNA则能提供更即时的记录——哪些基因被微生物“打开”了。然而，从皮肤中回收微生物RNA面临巨大挑战：与肠道等环境样本相比，皮肤上的微生物材料极为稀少，人类宿主遗传物质会淹没微生物信号，而RNA本身又极其脆弱，容易迅速降解。

研究团队通过设计一套专门富集微生物RNA并过滤干扰信号的工作流程克服了这些障碍。他们在27名健康成人的5个皮肤部位（头皮、面颊、前臂、肘窝和趾蹼）进行了测试，将测量RNA活性的宏转录组学与通过DNA鉴定物种的宏基因组学配对使用。

丰度与活性的惊人错位

比较结果揭示了种群规模与代谢活性之间令人瞩目的错位。痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）在趾蹼以外的大多数皮肤部位占微生物DNA的46%至90%，却仅贡献了2%至31%的RNA。相比之下，马拉色菌（Malassezia）真菌和葡萄球菌（Staphylococcus）细菌尽管在DNA数据中有时显得微不足道，却产生了远超预期比例的微生物转录本。

这意味着，在传统调查中看似次要的微生物，可能仍在扮演重要角色。通过测量活性，研究人员能够区分哪些微生物仅仅是“居住”在皮肤上，哪些正在主动塑造皮肤的化学环境和微生物群落结构。

微生物活性在不同身体部位之间也存在显著差异。微生物在头皮、面颊、前臂、肘窝和趾蹼之间调整其基因活性，每个部位都提供了油脂、湿度、营养物质和环境暴露的不同组合。例如，在头皮和面颊上，微生物表达不同的脂质相关基因以适应各部位独特的油脂环境；趾蹼中的微生物表现出适应潮湿、富含汗液环境的活性特征；而暴露在外的前臂微生物则上调了参与抗氧化应激保护的基因。这种局部特化可能有助于解释为何痤疮、湿疹、银屑病等皮肤疾病倾向于在身体的特定部位发作。

皮肤上的化学战争与疾病新线索

研究团队还直接在人体皮肤上检测到了用于产生抗菌物质的基因，其中包括此前未被表征的细菌素——细菌用来对抗微生物竞争者的化合物。部分细菌素的表达水平与已知抗菌基因相当，表明它们可能是维持皮肤生态平衡的活跃参与者。通过比较基因表达与微生物丰度的变化，研究人员鉴定出超过20个可能介导皮肤微生物间相互作用的基因。这些发现为发现天然抗菌分子或开发选择性调控特定微生物而不广泛破坏微生物组的疗法提供了潜在起点。

A*STAR GIS高级科学家Chia Minghao博士表示：“借助这一工作流程，我们现在能够看到皮肤微生物在皮肤上实际在做什么。这为我们提供了更丰富的图景，了解微生物群落如何运作、如何适应不同皮肤部位，以及如何潜在地影响健康和疾病。”

该工作流程现可与基因组学、代谢建模和基于培养的实验相结合，以研究微生物活动如何影响人类皮肤。研究人员可利用它来识别与疾病相关的通路、寻找有用的微生物分子，并检查基因活性的变化是否出现在症状之前或期间。这对于研究痤疮、湿疹和银屑病尤其有价值——在这些疾病中，常见微生物的行为可能与它们的丰度同样重要。同一种微生物可以在一个人或一个身体部位无害地生存，却在不同条件下促进炎症，这使得活性成为潜在解释的重要组成部分。

A*STAR GIS副主任（人工智能与计算）Niranjan Nagarajan博士指出：“这种方法为研究人员和临床医生提供了一种直接在皮肤上分析微生物活性的新途径。通过揭示与微生物活动和皮肤健康相关的生物学通路，它有助于识别可能对预测、诊断和治疗有意义的标志物和机制。”

目前的研究仅涉及相对小规模的健康成人群体，因此尚未确定哪些模式会导致或预测皮肤疾病。团队计划进一步完善该技术并将其应用于临床研究，届时健康皮肤与病变皮肤之间的比较可能最终支持更精准和个性化的诊断与治疗方法。