果蝇模型揭示氨酰tRNA合成酶在神经系统疾病中的新作用

2009年6月26日发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项研究，为氨酰tRNA合成酶在疾病中的新作用提供了进一步证据，并验证了aTyr Pharma公司新型天然蛋白片段的治疗潜力。氨酰tRNA合成酶是存在于所有生物体中、负责蛋白质合成的关键酶，但人类氨酰tRNA合成酶能够自然生成片段变体，这些变体具有重要的细胞信号传导功能，对维持人体正常机能至关重要。aTyr Pharma公司研发并专利拥有这些人类氨酰tRNA合成酶的蛋白片段（命名为“片体”），它们具有不同于全长氨酰tRNA合成酶的细胞信号调节功能。

在这项研究中，科学家通过将人体神经疾病相关的突变酪氨酰-tRNA合成酶引入果蝇，成功创建了人体神经疾病模型。这些显性突变并未损害氨酰tRNA合成酶的蛋白质合成功能，表明神经疾病起源于酪氨酰tRNA合成酶的非蛋白质合成功能。该研究为氨酰tRNA合成酶在人体疾病中的非经典作用提供了更多证据。

参与研究的科学家包括Paul Schimmel教授（aTyr Pharma科学联合创始人）、Xiang-Lei Yang以及aTyr Pharma研究部主管Leslie Nangle，研究由安特卫普大学（University of Antwerp）的Albena Jordanova具体领导。其他贡献者来自安特卫普大学、鲁汶大学（Universiteit Leuven）和佛罗里达大西洋大学（Florida Atlantic University）。斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Paul Schimmel教授描述了这项研究的意义：“Charcot-Marie-Tooth病（CMT）是最常见的遗传性神经系统紊乱疾病之一，典型症状通常出现在成年早期，包括肌肉损失、疼痛、敏感、足部变形和行走困难。人体基因组测序显示，某些CMT患者在编码酪氨酰-tRNA合成酶的基因中存在突变。由于氨酰tRNA合成酶对所有生命体中的蛋白质合成至关重要，这些CMT患者的患病原因似乎并非显性突变阻断了蛋白质合成。当人体中发现的突变被引入果蝇基因组时，果蝇产生了相当于人类CMT的神经功能缺失。尽管我们仍在探索氨酰tRNA合成酶基因突变如何破坏复杂生物体的神经系统，但这项研究表明酪氨酰-tRNA合成酶基因中编码了与神经系统功能相关的区域。”

aTyr Pharma首席执行官Jeff Watkins表示：“过去几年中，Schimmel教授发现了生物学中一个全新的领域：古老的氨酰tRNA合成酶自然生成的蛋白片段具有全新的信号调控功能。这项果蝇研究揭示了氨酰tRNA合成酶一个令人惊讶的致病作用，与已被充分研究的蛋白质合成功能无关。相反，在人体和果蝇模型中，酪氨酰-tRNA合成酶基因编码了一个涉及复杂神经生物学的独特功能。在氨酰tRNA合成酶家族的其他成员中也发现了类似的新型功能。aTyr Pharma研究团队致力于通过利用这些具有新型信号调控功能的人体自身蛋白片段（片体），研究这一生物学新领域，以治疗包括炎症、自身免疫性疾病和神经系统疾病在内的多种疾病。”

原文发表于《美国国家科学院院刊》。