2025年11月24日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次在人类大脑类器官中观察到高度结构化的神经元放电序列。研究发现，这些自发产生的“骨干序列”具有严格的时序性和可靠性，并且同样存在于小鼠类器官和新生小鼠的离体皮层切片中，但在解离的二维原代神经元培养中完全消失。这一发现表明，大脑在获得任何感觉经验之前，其神经环路就已内置了用于信息编码和传播的“预设模板”。
我们的大脑中，神经元并非随机放电。大量研究表明，在记忆、决策甚至静息状态下，神经元的激活都遵循着精确的时序结构，即“神经元放电序列”。这些序列被认为是大脑处理和广播信息的基本“词汇”。然而，一个根本性的问题始终悬而未决：这些复杂的序列是何时、如何产生的？它们必须依赖于从外界环境习得的经验，还是在大脑发育早期就已通过某种“预设”机制内置其中？
来自美国加州大学圣克鲁兹分校和德国汉堡大学医学中心的联合团队，利用高密度微电极阵列（HD-MEA）记录技术，对人类干细胞来源的脑类器官、小鼠脑类器官以及新生小鼠的离体脑切片进行了精细的神经元活动记录，为这一问题提供了令人信服的答案。
核心发现：类器官中自发涌现的“骨干-非骨干”双元结构
研究者发现，无论是在“无引导”还是“前脑定向”分化的人类及小鼠脑类器官中，自发的神经活动均呈现出一种特征性的双元结构：
- “骨干”神经元（Backbone Units）：占活跃神经元的少数（约10-20%），它们具有最高的平均放电率，并在每一次群体爆发中，以极其精确和可靠的时序被顺序激活。这些神经元构成了放电序列的“骨架”。
- “非骨干”神经元（Non-rigid Units）：占绝大多数，放电率较低，它们在群体爆发中的参与程度和激活时序高度可变，附着在“骨架”之上，赋予了序列灵活性和多样性。
这种“骨干序列”的结构在不同类器官个体、不同记录时段甚至不同培养方法中均稳定存在，表现出惊人的可重复性。
关键验证一：序列依赖于网络结构，非单细胞特性
为了证明“骨干序列”是网络水平的涌现属性，研究者进行了两项关键的对照实验：
- 数据洗牌（Shuffling）：将记录到的放电序列时间完全打乱后，所有顺序性特征消失，证明序列并非源于单个神经元的放电模式，而是网络同步活动的产物。
- 解离原代培养（Dissociated Culture）：在同样取自小鼠皮层但被完全解离并随机重组的二维原代神经元培养中，尽管存在群体爆发，但完全没有观察到任何骨干序列。这强有力地证明，三维的、保留了部分发育中组织结构的类器官，是产生预设序列的必要条件。
关键验证二：新生小鼠离体皮层切片中的“原型序列”
类器官毕竟是体外模型，这种预设序列是否也存在于真实的发育中大脑？研究者记录了新生小鼠（出生后8-13天）体感皮层的离体脑切片，发现其自发的群体爆发中，同样存在高度相似的骨干-非骨干双元结构和预设放电序列。由于离体切片已切断与外周感觉的输入，这表明，至少在发育早期，皮层内部就已建立起这种不依赖外界经验的“原型序列”。
机制初探与意义：为人工智能和脑疾病提供新视角
为探究这种序列的生成机制，研究者进行了药理学干预。结果显示，阻断AMPA/NMDA兴奋性突触传递会完全消除群体爆发；而阻断GABAA抑制性信号则显著增加了参与爆发的神经元比例，并增强了骨干序列的时序一致性。这表明，兴奋性和抑制性信号的动态平衡在塑造和约束骨干序列中扮演关键角色。
这项研究的发现具有深远的意义：
- 对神经发育的理解：它为“大脑并非一张白纸”的观点提供了最直接的实验证据。神经元网络在发育早期就已具备了产生结构化、可重复时序活动的基本能力，这种“预设模板”可能为后续的感觉输入和经验依赖的可塑性提供了高效的“脚手架”。
- 对脑类器官模型的验证：首次证明脑类器官能够忠实地复现发育中大脑的这一核心网络特性，极大地增强了其作为研究人类神经发育和疾病模型的可靠性。
- 对人工智能的启发：研究者在论文中展示，类器官的这种预设时序活动，使其能够胜任储备池计算（Reservoir Computing）任务，对时序信息进行高效处理。这为开发基于生物启发的、更高效的新型类脑计算架构提供了全新思路。
参考文献：
van der Molen, T., Spaeth, A., Chini, M. et al. Preconfigured neuronal firing sequences in human brain organoids. Nat Neurosci 29, 123–135 (2026).
相关阅读：
- Sharf, T. et al. Functional neuronal circuitry and oscillatory dynamics in human brain organoids. Nat. Commun. 13, 4403 (2022).
- Chini, M., Hnida, M., Kostka, J. K., Chen, Y.-N. & Hanganu-Opatz, I. L. Preconfigured architecture of the developing mouse brain. Cell Rep. 43, 114267 (2024).