一种实验性免疫细胞疗法在动物模型中实现了对一种致命儿童脑癌的完全清除，在传统治疗屡屡受挫的领域取得了突破。加州大学旧金山分校（UCSF）的研究团队利用基因工程改造的CAR-T细胞，使其抗癌受体只有在进入大脑后才被激活。这种名为B-SYNC的疗法在两种弥漫性中线胶质瘤（DMG）小鼠模型中清除了所有受试动物的肿瘤，并提供了持久保护——接受治疗的小鼠在近七周后再次遭遇癌细胞植入时，全部成功排斥。相关研究于10月28日发表在Science Translational Medicine上，研究团队正筹备最早于2027年4月启动人体临床试验。
DMG的治疗困境与CAR-T的机遇
DMG之所以极难治疗，在于它会浸润健康脑组织，常生长于脑干区域。脑干调控呼吸、心率和吞咽等基本生命功能，使手术切除极其危险甚至不可能。确诊该病的儿童几乎都在一年内死亡。CAR-T疗法提供了一条不同路径：通过改造免疫T细胞，使其识别癌细胞表面的特定蛋白并发动攻击。尽管该策略已彻底改变某些血液肿瘤的治疗格局，但传统CAR-T疗法始终未能有效控制DMG等脑部肿瘤。
“要让CAR-T细胞克服DMG而不产生不可接受的副作用，一直是一场艰难的战斗，”本研究共同通讯作者、UCSF神经外科教授Hideho Okada医学博士指出，“通过将B-SYNC的CAR表达限制在真正需要的时间和地点——即大脑内——我们在实验室中观察到了对DMG肿瘤持续、彻底的清除。”
synNotch开关：让抗癌活性“锁”在大脑
B-SYNC的核心是一个响应brevican蛋白的分子开关。brevican是一种广泛分布于大脑中的蛋白，研究团队为T细胞装备了名为synNotch的合成传感器，可检测brevican并触发抗癌嵌合抗原受体（CAR）的生产。一旦激活，这些受体使T细胞能够攻击携带EphA2或IL13Rα2任一蛋白的细胞，而这两种蛋白广泛存在于多种脑肿瘤细胞表面。由于brevican控制着受体的生产时机，该疗法被设计为将肿瘤靶向活性限制在大脑内，而非让工程化受体在全身持续活跃。
该技术建立在UCSF此前的E-SYNC疗法基础之上。2021年公布的E-SYNC由Okada与细胞和分子药理学教授Wendell Lim博士共同开发，利用synNotch识别与胶质母细胞瘤相关的突变蛋白EGFRvIII，再激活靶向EphA2和IL13Rα2的受体。然而，仅约20%的胶质母细胞瘤患者携带EGFRvIII，且随着治疗清除表达该标记的细胞，癌细胞可能丢失这一标志物。用brevican替代EGFRvIII，为研究者提供了一个在脑内更广泛可用的激活信号；由于DMG细胞也常表达EphA2和IL13Rα2，重新设计的系统有望在不依赖仅存在于部分肿瘤中的突变的情况下靶向这种儿童癌症。
从静脉到脑室：疗效与持久保护的实验证据
UCSF博士后研究员Senthilnath Lakshmanachetty博士将B-SYNC CAR-T细胞经静脉注射给植入人源DMG细胞的小鼠。部分工程化细胞进入大脑，激活受体并攻击肿瘤。检测显示，循环于血液和脾脏等处的B-SYNC细胞并未产生抗癌受体，证实其激活被限制在预期组织内，“正如我们设计的那样，”Lakshmanachetty说。
随后，研究者通过脑室内（ICV）注射将细胞直接递送至脑脊液充盈的脑室，这一方式产生了更强结果：在两种人源DMG模型中，每只接受治疗的小鼠肿瘤均被完全清除；作为对照的传统CAR-T细胞则再次未能控制癌症。科学家还探究了改造后的免疫细胞在原始肿瘤消失后能否保持功能。治疗近七周后，他们向小鼠再次植入DMG细胞，所有曾接受B-SYNC治疗的小鼠都排斥了新植入的癌细胞。
一种可能的解释涉及T细胞耗竭——即长期刺激逐渐削弱免疫细胞功能的状况。通过将CAR生产限制在大脑内，B-SYNC或可防止细胞在抵达靶点前就已耗竭。不过，研究者尚未确认该机制是否就是疗效提升的原因。“我们原本没有预期B-SYNC CAR-T细胞一定会持续存在，”Lakshmanachetty说，“但它们在70多天后仍在巡逻搜寻癌细胞——而且依然非常有功能。”
基于这些实验室结果，UCSF团队正与临床肿瘤学家合作，推动B-SYNC在UCSF Health开展人体试验。首项研究可能于2027年4月启动，将在患有脑肿瘤的儿童和年轻成人中评估该疗法，每位患者自身的T细胞将被基因改造以产生B-SYNC治疗。该试验由Marie Jaeger-Krause医学博士和Sabine Mueller医学博士领导，将考察静脉与脑室内递送的不同组合。对于直接注入脑室，患者将接受连接头皮下方储液囊的植入分流装置，以便重复治疗。
尽管小鼠实验展示了完全的肿瘤清除和持久保护，研究者仍需确认B-SYNC在人体中的安全性与有效性。“弥漫性中线胶质瘤对患者及其家庭而言是令人心碎的诊断，”UCSF儿童脑肿瘤中心主任、儿童神经肿瘤联盟（PNOC）联合创始人Mueller说，“这些临床前数据非常令人鼓舞。患DMG的小鼠正在被治愈，我们非常激动能将这一疗法带给我们照护的儿童和年轻成人。这正是他们应得的创新方法。”
DOI: 10.1126/scitranslmed.aed9994