乙肝治疗性疫苗旨在通过激活或增强慢性乙型肝炎患者对乙型肝炎病毒（HBV）的特异性免疫应答，以清除病毒或控制感染。目前研究主要集中在蛋白疫苗、基因疫苗和细胞疫苗三大类。
一、蛋白疫苗
蛋白疫苗是研究最为深入的治疗性疫苗，其原理是将HBV衣壳蛋白（如preS1、preS2、S）或核心抗原（HBcAg）进行修饰后接种，以诱导特异性细胞免疫。主要类型包括亚单位疫苗、抗原抗体复合物疫苗和基于表位的疫苗。
Pol等采用preS2/S疫苗治疗慢性乙型肝炎，6个月后疫苗组和对照组血清HBV DNA阴转率分别为15%和2.7%。治疗前HBV DNA>200 mg/L的患者中，疫苗组阴转率达16.7%，而对照组为0%。治疗6-12个月间，疫苗组DNA下降幅度显著大于对照组，但12个月后两组阴转率和HBeAg/抗HBe转换率无统计学差异。
HBV核心抗原免疫原性强。Chen等将preS1第3-55位氨基酸连接至截短HBcAg羧基端，制成重组抗原HBVCS1。免疫小鼠后产生强烈抗-HBc和中等抗-preS1应答，提示其作为治疗性疫苗的潜力。
Wen等将HBsAg与抗-HBs抗体连接形成抗原-抗体复合物，相比单独HBsAg显著增强免疫效率。机制可能为Fc段与抗原提呈细胞受体结合，加速抗原加工提呈并促进Th1型细胞因子IFN-γ分泌。治疗14例慢性乙肝患者6个月后，血清HBV DNA和HBeAg转阴率分别为64.3%和42.9%。进一步用酵母来源的HBsAg-抗体免疫复合物（YIC）进行临床试验，第一阶段22名志愿者注射30、60、90 μg YIC，第二阶段9名志愿者注射90 μg YIC，所有受试者耐受良好，产生高达1000 mIU/L的抗-HBs，血清IFN-γ和IL-2升高，而IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α无显著变化。II期临床试验比较YIC 30 μg、60 μg和铝佐剂，疗程24周结束时各组HBeAg血清转换率相近；但随访24周后，YIC 60 μg组转换率为21.8%（17/78），铝佐剂组为9%（7/78），差异有统计学意义。不良事件发生率相近。
Heathcote等制成脂蛋白疫苗，包含HBcAg优势CTL表位（18-27位氨基酸）、破伤风类毒素CD4 Th细胞表位（830-843位）及两个棕榈酸分子。动物实验显示能有效诱导特异性抗-HBc细胞毒应答。19例慢性乙肝患者接受治疗后未观察到毒副作用，但细胞毒反应仅为实验动物的1/10，且对HBV DNA阴转率和HBeAg/抗HBe转换无显著影响。
二、基因疫苗
细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ可降低慢性乙肝患者血清HBV DNA水平。在DNA疫苗中引入细胞因子佐剂可增强免疫反应并引导Th1方向。Yang等设计包含HBsAg、preS1/S2、HBeAg、HBcAg及IL-12基因的DNA疫苗，联合拉米夫定治疗12例慢性乙肝患者，诱导产生特异性分泌IFN-γ的T细胞反应，50%患者血清HBV DNA降至不可检测水平，且无丙氨酸转移酶升高。
Mancini等用编码preS2/S的重组质粒接种10例慢性乙肝患者，2例外周血单个核细胞出现抗原特异性T细胞增殖，抗-HBV特异性分泌IFN-γ的T细胞大幅增加；5例血清HBV DNA暂时下降。I期临床试验中，10例HBeAg阳性患者接受DNA疫苗，3次注射后所有患者耐受良好，全部产生抗-HBs特异性T细胞，50%产生抗-preS2特异性T细胞。
三、细胞疫苗
荷载HBV相关抗原的树突状细胞（DC）可能打破免疫耐受。Akbar等将小鼠脾脏DC体外扩增后荷载HBsAg制备DC疫苗，治疗HBV转基因小鼠，2次注射即可清除循环HBsAg并产生抗-HBs。
Miller等用鸭胚胎成纤维细胞（PDEF）经鸭乙肝病毒核心抗原（DHBcAg）DNA质粒转染制备全细胞疫苗，可持续表达DHBcAg。该疫苗对DHBV感染无预防作用，但可预防感染后持续化，提示能激发有效免疫应答并快速清除DHBV。