2025年8月11日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次揭示了一条连接胰腺与大脑的双向反馈环路，该环路调控着与双相情感障碍相关的抑郁和躁狂样行为的昼夜节律性波动。研究发现，双相情感障碍患者来源的胰岛细胞存在胰岛素分泌缺陷，其根源在于风险基因RORβ的异常高表达。在小鼠胰腺中模拟这一缺陷，竟能通过改变海马神经元的兴奋性，在一天中的不同时段分别诱发抑郁样和躁狂样行为，从而为理解双相情感障碍的情绪两极波动提供了全新的“胰腺-大脑”轴视角。
双相情感障碍（BD）以抑郁和躁狂（或轻躁狂）发作的周期性交替为特征。令人困惑的是，BD患者常伴有2型糖尿病、胰岛素抵抗等代谢异常，且代谢共病会显著恶化BD的病程和预后。然而，这种脑病与胰病之间是“因”是“果”？它们共享何种分子机制？是否共同驱动了情绪的昼夜节律性波动？这些关键问题长期悬而未决。
来自清华大学的姚骏团队，利用双相情感障碍患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）、基因编辑小鼠和在体光遗传学/化学遗传学等技术，首次描绘了一条从胰岛到海马、再反馈回胰岛的双向信号通路。
锁定病灶：BD患者胰岛细胞的“分子指纹”
研究者首先将BD患者（包括BD I型和II型）及健康对照的iPSC，分别分化为胰岛样类器官和前脑类器官。结果显示：
- 胰岛功能缺陷：与健康对照相比，BD患者来源的胰岛类器官在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌（GSIS）显著降低，而其前脑类器官则未表现出明显的胰岛素信号异常。
- 风险基因RORβ是关键：转录组分析锁定RORβ——一个已知的BD易感基因和核心生物钟调控因子——在BD患者胰岛类器官中的表达量异常升高。更重要的是，通过shRNA敲低RORβ，足以完全恢复BD胰岛类器官的胰岛素分泌功能。
这首次证明，胰岛细胞是BD风险基因RORβ的一个关键“病灶”，其功能异常可直接导致胰岛素分泌缺陷。
重构疾病：胰腺RORβ过表达诱发节律性情绪波动
为了验证胰腺RORβ升高是否足以驱动BD样行为，研究者在小鼠胰岛β细胞中特异性过表达RORβ（sg1/2小鼠）。这一操作惊人地在小鼠中复制了BD的核心特征——情绪状态的昼夜节律性两极波动：
- 日间（光照期）“抑郁”：sg1/2小鼠在强迫游泳测试（FST）中不动时间增加（行为绝望），在蔗糖偏好测试（SPT）中偏好度下降（快感缺失），表现出典型的抑郁样行为。
- 夜间（黑暗期）“躁狂”：同一批小鼠在夜间则表现为旷场中活动量激增、高架十字迷宫（EPM）中开放臂探索时间增加（冒险行为增强），模拟了躁狂样行为。
- 伴随胰岛素节律反转：sg1/2小鼠的血浆胰岛素节律发生翻转，在日间（行为抑郁时）胰岛素水平异常降低，而在夜间（行为躁狂时）相对升高。
环路解析：胰腺→海马→胰腺的双向对话
胰岛素如何远程操控大脑的情绪状态？研究者将目光聚焦于海马——一个富含胰岛素受体、且对情绪调控至关重要的脑区。通过一系列精妙的环路操控实验，他们描绘了一幅完整的反馈图景：
- 日间“抑郁相”：胰腺胰岛素减少→海马过度兴奋
- 日间，sg1/2小鼠因胰岛RORβ过表达导致胰岛素分泌减少。
- 降低的胰岛素信号导致海马神经元上Kv7钾通道活性下降，使得神经元兴奋性异常升高。
- 这种海马过度兴奋状态直接驱动了抑郁样行为。
- 夜间“躁狂相”：海马过度兴奋的延迟反馈→促进胰岛素分泌→海马兴奋性回落
- 日间的海马过度兴奋，作为一个“信号”，通过尚待阐明的神经通路（可能涉及自主神经），在夜间“延迟性”地促进了胰岛素的分泌。
- 夜间回升的胰岛素反过来作用于海马，抑制了神经元的过度兴奋，使其活性回落甚至偏低，从而诱发了躁狂样行为。
这一“日间低胰岛素→海马高兴奋→抑郁；海马高兴奋延迟反馈→夜间胰岛素回升→海马低兴奋→躁狂”的反馈环路，完美解释了sg1/2小鼠情绪状态的昼夜节律性切换。
总结与展望
这项研究首次在分子、细胞、环路和行为层面，完整地解析了胰腺与大脑之间如何通过“对话”来调控与BD相关的情绪昼夜节律波动。它颠覆了“脑病根源在大脑”的传统认知，揭示了外周代谢器官（胰腺）的分子缺陷，能够作为“始作俑者”，通过远程操控大脑的兴奋-抑制平衡，驱动复杂的精神行为异常。
这一发现具有深远的临床意义：
- 确立“胰腺-大脑”轴为BD的新病理机制：为理解BD患者高发的代谢共病提供了因果解释，提示两者可能是同一分子缺陷（如RORβ异常）在胰岛和大脑的不同表现。
- 提供全新的生物标志物和治疗靶点：血液中的胰岛素节律或RORβ表达水平，或可成为BD诊断、分型或预测治疗反应的新型生物标志物。而靶向胰腺RORβ、Kv7通道或恢复胰岛素节律，则可能成为治疗BD（尤其是代谢异常亚型）的全新干预策略。
参考文献：
Liu, YN., Wang, QW., She, XY. et al. A pancreas–hippocampus feedback mechanism regulates circadian changes in depression-related behaviors. Nat Neurosci 28, 2078–2091 (2025).
相关阅读：
- Mertens, J. et al. Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature 527, 95–99 (2015).
- Kleinridders, A. et al. Insulin resistance in brain alters dopamine turnover and causes behavioral disorders. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 3463–3468 (2015).