高通量测序技术的迅猛发展，为科学家发现致病突变带来了新的希望。然而，在寻找这些突变时，最关键的问题是如何将测序错误率降至最低。尽管短读长测序技术的碱基检出算法已有所改进，但美国西雅图系统生物学研究院的David Galas和Leroy Hood仍进一步优化了方法，并决定以此分析一个家庭的单基因病（孟德尔疾病）。该研究成果于4月30日发表在《科学》杂志上。

研究人员选择了一个四口之家，其中两个孩子均患有两种隐性遗传病：米勒综合征（Miller syndrome）和纤毛运动障碍（ciliary dyskinesia），而他们的父母表现正常。米勒综合征是一种导致患者口、眼、耳、足等部位畸形的遗传病；纤毛运动障碍属常染色体隐性遗传，由纤毛细胞骨架蛋白缺失引起纤毛功能障碍，导致气道黏液滞留和病原微生物清除失效，进而引发慢性或反复呼吸道感染。

研究人员利用Complete Genomics的服务对每个基因组进行测序。Hood认为测序数据质量极佳，但也坦承短读长测序技术在重复区域面临挑战。尽管如此，四个基因组中92%的序列与人类参考基因组匹配。

通过比较父母与子女的基因组序列，科学家们为儿童基因组绘制了极为精确的重组图谱，清晰展示了父母染色体的哪些部分经过重组。这不仅校正了70%的测序错误，还缩小了致病突变的搜索范围，使测序准确率达到99.999%。最终分析中，仅保留了四个候选基因的突变，包括已知在纤毛运动障碍中突变的基因以及导致米勒综合征的变异体。

此前，研究人员已通过外显子组测序鉴定出米勒综合征的致病突变。Hood指出，尽管外显子组测序成本较低，但并非所有孟德尔性状都位于编码区，因此仍需全基因组序列来寻找致病突变。

Hood认为，这些结果表明，对于任何简单的单基因遗传病，仅需对一个或两个家庭进行全基因组测序，就有可能鉴定出致病突变。他目前计划对患有亨廷顿舞蹈病的家庭进行基因组测序，以探索调控该疾病的基因。

Hood总结道：“当基因组逐渐成为我们医疗记录的一部分时，对整个家庭进行基因组测序以纠正错误是相当必要的。”

此外，Illumina公司近期也对前Solexa公司CEO John West一家四口进行了完整的基因组测序。Illumina公司总裁Jay Flatley表示：“这代表了遗传研究的重要一步——从个人到全家。家庭遗传组成的更完整信息将有助于更好地理解人类基因组，并帮助医生做出更明智的医疗决策。”