一项开创性研究确定了大脑中触发亨廷顿病的关键化学变化。通过操纵这一过程，科学家成功地在动物模型中预防了症状的出现，为早期干预和能够阻止疾病进展的疗法铺平了道路。

亨廷顿病研究的突破

今天（10月28日）发表在《自然·代谢》上的一项新研究首次确定了导致亨廷顿病发作的特定生化变化，并表明阻断这种变化可以阻止疾病进展。

亨廷顿病是一种遗传性疾病，会逐渐损害大脑功能，导致精神和身体随时间衰退。症状通常在30岁后出现，并在10至20年内恶化，最终致命。

亨廷顿病发展中的早期变化

该研究调查了20世纪80年代初首次在亨廷顿病患者大脑中注意到的、可能引发疾病的变化。研究人员发现，一种特定类型的神经元（称为间接通路棘投射神经元）的功能障碍会破坏多巴胺平衡。这种破坏发生在神经营养因子受体TrkB未能正常激活时，导致早期疾病症状，包括不自主的、异常的运动。

首先，研究人员观察了由于TrkB神经营养因子信号中断而导致这些间接通路棘投射神经元缺乏正常功能的小鼠，并注意到它们的大脑多巴胺水平升高，导致活动过度。这种变化发生在明显症状出现之前，表明这些早期改变可能对亨廷顿病进展有显著贡献。

蛋白质调控与疾病管理

研究人员还发现，一种称为GSTO2的蛋白质在调节多巴胺水平中起着重要作用。通过选择性地降低小鼠中这种蛋白质的活性，研究人员能够防止多巴胺和能量代谢功能障碍，从而阻止小鼠运动症状的出现。

重要的是，这种酶在亨廷顿病大鼠模型和一些罕见的无症状亨廷顿病患者的大脑中显示出类似的失调，证实了其与疾病发展的潜在相关性。

治疗和诊断的新途径

该研究的主要作者、牛津大学药理学系细胞和分子神经科学教授Liliana Minichiello说：“亨廷顿病的大问题是，当症状发展时，大部分损害已经造成，因此，如果我们想要开发有效的疗法，理解疾病发展前发生的变化至关重要。”

“这项研究标志着我们首次能够识别出亨廷顿病发展特有的特定化学变化，这为开发新的测试来研究在不可逆损伤发生之前的早期疾病变化开辟了可能性。”

“理解这些早期变化为亨廷顿病如何发展提供了关键见解，这些知识可能有助于开发预防性疗法，以维持多巴胺平衡并延迟或阻止疾病进展。”

该论文的第一作者、牛津大学药理学系的Yaseen Malik博士说：“尽管我们对亨廷顿病的病理生理学有显著了解，但亨廷顿病仍然没有治愈方法，这强调了在症状出现之前提供诊断和治疗干预的必要性，而这项研究正是朝着这个方向迈出的一步。”

参考原文： Mohd Yaseen Malik, et al. “Impaired striatal glutathione–ascorbate metabolism induces transient dopamine increase and motor dysfunction”. Nature Metabolism. 28 October 2024. DOI: 10.1038/s42255-024-01155-z.