2010年7月3日，在中国被世界卫生组织（WHO）确认为无脊髓灰质炎（俗称小儿麻痹症）国家十年之后，一场关于脊髓灰质炎灭活疫苗的内部研讨会在位于昆明的中国医学科学院医学生物学研究所（以下简称昆明生物所）召开。研讨会的内容是探讨刚刚完成的昆明生物所脊髓灰质炎灭活疫苗二期临床试验的结果。“二期临床实验效果非常好。为了这支疫苗，我们已经进行了多年的开发，”昆明生物所科研处处长姜莉表示。
为一种已经濒临灭绝的病毒积十年之功开发新型疫苗，源于人类经过60年消灭脊髓灰质炎（以下简称脊灰）的战斗后，这种疾病最大的风险已来自战斗所使用的武器——减活脊灰疫苗。
脊灰疫苗
急性脊髓灰质炎每年曾导致全世界数以万计的儿童死亡或严重残疾。脊灰病毒以粪-口感染为主要传播方式，如儿童玩耍时互相传播，也可通过被污染的水和食物传播，这在卫生设施落后的地区尤为普遍。接种疫苗对大多数人来说是防治脊灰的安全措施。
1952年，美国科学家Jonas Edward Salk发明了世界上第一例脊灰病毒疫苗。随后，两种类型的疫苗相继生产：一种是利用毒性较强的脊灰病毒毒株（Salk株）生产的灭活疫苗（IPV），其中脊灰病毒被杀死而不具有生物活性，但病毒的遗传物质仍可引发免疫反应；另一种是美国科学家Albert Sabin研发的口服减毒活疫苗（OPV），使用具有生物活性的脊灰病毒弱毒株（Sabin株）。
目前，发达国家广泛采用价格为3美元一支的IPV，而OPV的生产成本仅为前者的百分之一。低廉的价格使OPV在包括中国在内的发展中国家得到广泛应用，新增脊灰人数急剧减少。迄今为止，中国还没有本土生产的脊灰灭活疫苗。
OPV的性价比不仅体现为服用方便、价格便宜，还因为作为一种弱毒株，它可通过接种者的粪便自然传播，但不会引起明显症状，而感染者因此获得对严重脊灰病毒的免疫力，相当于让成千上万的人多次自然免疫。然而，新的危险也自此而生：从口服减毒活疫苗变异的脊灰病毒感染，正日渐成为脊灰新发病例的主要来源。
疫苗衍生病毒
1988年，WHO发起了全球根除脊髓灰质炎运动，目标为2000年在全球根除脊灰。这场运动最初的挑战并非来自病毒自身，而是源于人们的信赖感。2003年，尼日利亚有人毫无根据地宣称接种脊灰疫苗（OPV）不安全，会导致儿童成年后不育，使尼日利亚北部两个州停止接种，导致脊灰病毒卷土重来，从全球几百个病例上升到2005年的1880人；2009年仍维持在1600余人。尽管如此，全球每年新增脊灰患者数目已从1988年的35万人减少到每年1000多例。
中国的脊灰防控始于上世纪60年代全国推广口服OPV，使脊灰几乎绝迹，中国在2000年被WHO确认为无脊髓灰质炎国家。然而，新的危险不期而至。2004年，贵州省地方疾控中心工作人员在两个贫困山村发现三个新发严重残疾儿童，症状表明可能感染了小儿麻痹症，这已是中国在1994年隔离最后一个本土脊髓灰质炎野病毒病例10年和WHO确认中国为无脊灰国家4年之后。
中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任梁晓峰和同事随即对此进行研究。根据梁晓峰及同事2006年9月在《传染病学》（Journal of Infectious Diseases）上发表的文章，上述三名儿童和与之密切接触的另外三名儿童，经检测确认已被脊髓灰质炎病毒感染，且所感染病毒的遗传结构与OPV毒株非常相似。具有讽刺意味的是，“脊髓灰质炎病毒的部分问题来源于控制这种疾病的疫苗，然而我们并不知道这个疫苗的毒株哪里发生了变异。”梁晓峰说。
病毒变异只是问题的一部分。当时的调查研究表明，与全国OPV接种比例90%相比，贵州省只有72%，是全国最低水平。在病例被发现后，贵州省所有五岁以下儿童都接种了脊灰疫苗，此后未再出现新病例。梁晓峰说：“我们很幸运，疫苗衍生病毒对已接种OPV的人群没有感染性。”
灭活疫苗上路
但梁晓峰们的幸运并非板上钉钉。2003年，WHO一份评估报告表明，尽管OPV可能导致疫苗衍生病毒，但继续推行口服减活疫苗对控制脊灰仍利大于弊。但随着野生脊灰病毒的减少，这种局面可能逆转。目前，全世界每年报告的由口服减毒活疫苗导致的小儿麻痹症年均250～500例，这还不是因为病毒变异，而是OPV本身可能让百万分之二的接种者患上小儿麻痹症。而OPV衍生的病毒变异后引发的新增感染，从2000年至今已在11个国家被发现。其中，2005年印度尼西亚的脊灰疫苗衍生病毒感染为46例，而2009年1到11月，尼日利亚的此类感染高达148例。
上述贵州脊灰论文的共同作者、中国疾控中心病毒研究所副研究员张勇说：“在理论上，被疫苗激活的人体免疫系统有极小的可能性被疫苗衍生病毒打败，但人类历史到目前为止，还没有发现这样的病例。”他解释，疫苗中的病毒一直在缓慢变异，而人类免疫系统也一直在努力适应这些变异。但疫苗衍生病毒击败被疫苗激活的人体免疫系统的可能性终究存在。
出路似乎只能用灭活疫苗取代减活疫苗，但走这条路并不容易。考虑到活性脊灰疫苗的潜在威胁，WHO曾在2003年建议，在清除脊灰病毒和遏制脊灰病毒蔓延后，不再使用OPV。在发达国家，IPV已在普遍使用。然而，基于Salk株生产的灭活疫苗对生产条件要求十分苛刻，必须要有P3等级的病毒实验室和生产条件，其工艺路线虽成熟，但要确保免疫效率仍需十分苛刻的工作，昆明生物所的姜莉表示。
经过多年努力，世界疫苗研发生产的领头羊赛诺菲巴斯德的灭活脊灰疫苗终于被引进中国，作为二类疫苗，本着“知情、自愿、自费”的原则由受种者自费接种。然而，每针200元的进口IPV疫苗价格，与国产OPV每针0.5元且由政府承担的成本价相比，市场销路可想而知。但赛诺菲安万特集团疫苗事业部政府事务部总监沉浮（Bruno Gensburger）表示，如果巴斯德的灭活疫苗能进入政府买单的一类疫苗，产能迅速增加将可大幅降低生产成本，且巴斯德在深圳建立的大型疫苗生产基地也具备本地化生产脊灰疫苗的条件。尽管如此，沉浮承认，IPV的价格永远不可能降到与OPV相仿的地步。“但中国的决策者有理由不仅仅考虑价格，还要考虑到人们根除脊灰的需要。这事关一个大国的尊严。”沉浮说。
中国路线图
然而，据一位熟悉内情的人士透露，政府在考虑引进任何一类疫苗时，不仅要考虑其效果，也要借此推动国内相关产业的发展。“现在中国国内还不能生产IPV，所以估计不会把外国生产的这种疫苗纳入到义务接种范畴，”这位人士表示。“昆明生物所在研发一种IPV，如果它能成功上市，也许同样可以把外国公司的疫苗纳入到（政府买单的）计划免疫。”她说。
她提到的昆明生物所研发的IPV，正是该所科研处长姜莉提到的刚刚完成二期临床试验的脊灰灭活疫苗。然而，这支疫苗使用的毒株正是用于生产OPV的毒性较弱的Sabin株，全世界到目前为止还没有成功开发基于Sabin株的灭活疫苗的先例。“Sabin株毒性较弱，用作疫苗可能无法达到很好的免疫保护效果。”前述业内人士说。“日本已经尝试过用Sabin株来开发灭活疫苗，但迄今仍然没有成功，原因可能正在于此。”但姜莉解释，Sabin株毒性较弱并不意味着其免疫保护性一定会弱，通过良好的工艺设计，仍可让这个类型的灭活疫苗具有足够的保护力。“从现在的实验数据来看，Sabin株的保护效果并不差。”她说：“不是我们无法用Salk株来开发疫苗，而是如果用Salk株就需要建立P3实验室和相应的生产设施，这些价格都非常贵，如果应用这种路线，灭活疫苗的成本难以降到大家可以接受的地步。”
对于日本已开发10年的基于Sabin株的灭活疫苗，日本国立传染病研究所病毒二室的教授清水博幸（Hiroyuki Shimizu）表示，目前该项目并没有失败，而是还在几个药厂中进行研发。“由于传统的IPV与基于Sabin株的灭活疫苗的抗原性和免疫原性不同，疫苗生产企业需要根据临床前实验和临床试验的结果来优化每种灭活疫苗抗原的含量。”清水博幸说。基于Sabin株的灭活疫苗虽比国际普遍使用的Salk株开发的灭活疫苗便宜一些，但姜莉承认，即便如此，生产成本仍是OPV的数倍。“我们的三期临床试验还没有引入商业投资的计划，还正在争取国家科技重大专项的支持。”姜莉说。在“十二五”（2011-2015）国家科技重大专项的重大传染病研究布局中，除了原来的乙肝、结核病和艾滋病，又新增了开发针对导致手足口病的EV71病毒的疫苗项目，但至今尚没有任何信息显示灭活疫苗可能被列入重大专项中。
灭活之后
即便基于Sabin株的灭活疫苗真能上市，道路也不会一帆风顺。相比减活疫苗，灭活疫苗除成本高外，还有几大劣势：必须注射而不像减活疫苗那样可口服，需要专业人士和冷链辅助；而且，荷兰阿姆斯特丹VU大学的流行病专家Ellen Heinsbroek教授在最近发表于《疫苗》杂志的一篇综述中指出，灭活疫苗目前诱导的肠道免疫性不如减活疫苗充分，且生产灭活疫苗需使用毒性较强的野毒株，使实验室病毒外泄可能成为脊灰病毒死灰复燃的主要来源。Heinsbroek肯定，如果基于Sabin株的灭活疫苗能够研发成功，除降低成本外，还将从根本上改变现在疫苗生产依赖强毒株的现象。但肠道免疫性不足也会导致灭活疫苗在发展中国家应用的效果略打折扣，因为发展中国家的卫生条件差，消化道传染是脊灰疫苗传播的主要途径。尽管如此，人们在消灭脊灰的道路上已经没有退路，因为在脊灰在全世界范围内得到控制后，制药公司早已不再尝试开发治疗这种无利可图的疾病的药物。