一项发表于 Nature Neuroscience 的开放获取研究，首次在人类进行性核上性麻痹（PSP） 脑组织及活体人脑切片培养模型中，提供了寡聚Tau蛋白跨突触传播的直接证据。研究发现，PSP患者脑中寡聚Tau大量累积于突触对（presynapse–postsynapse pair），且突触内寡聚Tau与突触丢失相关；同时，星形胶质细胞对突触的吞噬作用增强。此外，活体人脑切片实验证实，外源性PSP来源的寡聚Tau可被突触后结构摄取，并诱发星形胶质细胞增生和突触吞噬。这些发现揭示了PSP中Tau病理扩散和突触损伤的细胞机制，并提示靶向突触内寡聚Tau具有治疗潜力。
背景：PSP中Tau病理与突触丢失
PSP是一种原发性tau蛋白病，以脑内tau蛋白聚集（神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中）和运动、平衡、认知障碍为特征。Tau病理以刻板的时空模式在大脑中进展，且高tau负荷区域出现突触丢失，突触丢失程度与症状进展相关。尽管动物模型支持Tau通过突触传播，但人脑中的直接证据尚不充分。本研究利用阵列断层扫描、免疫金电子显微镜、蛋白质组学和活体人脑切片培养等多种技术，系统探究了PSP人脑中Tau的突触定位、跨突触传播潜力及突触丢失机制。
关键发现
1. 磷酸化Tau累积于PSP突触中
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使用阵列断层扫描（连续超薄切片，70nm）对PSP和对照的黑质、额叶皮层进行免疫标记。
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结果：PSP脑中，磷酸化Tau（AT8抗体）与突触前蛋白synaptophysin的共定位比例显著高于对照。在黑质中，含AT8的突触比例高于额叶皮层（与已知病理分期一致）。
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此外，总Tau与突触前囊泡蛋白synaptogyrin-3的共定位在PSP中增加5倍，这与动物模型中Tau-synaptogyrin-3相互作用介导突触毒性的发现一致。
2. 寡聚Tau富集于突触对中，与突触丢失相关
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对额叶皮层进行T22（寡聚Tau特异性抗体）、synaptophysin和PSD95（突触后）三重标记。
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发现：PSP中，寡聚Tau与突触前、突触后结构的共定位均显著增加。更关键的是，在突触对（PSD95 puncta与synaptophysin puncta距离<0.5 μm）中，若突触前含有寡聚Tau，其配对的突触后含有寡聚Tau的可能性增加86倍（相比所有配对突触后）。这为Tau在人脑中跨突触传播提供了有力证据。
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寡聚Tau阳性突触的比例与突触密度呈负相关，提示突触内寡聚Tau具有突触毒性。
3. 星形胶质细胞吞噬突触增加，小胶质细胞无明显变化
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对FFPE切片进行共聚焦和阵列断层扫描分析。
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结果：PSP额叶皮层中，GFAP标记的星形胶质细胞反应性增生，且星形胶质细胞与突触前蛋白的共定位显著增加。免疫金电镜证实星形胶质细胞溶酶体内存在突触材料。与小胶质细胞的共定位无显著变化，这与阿尔茨海默病中观察到的突触吞噬模式不同，提示tau蛋白病中胶质-突触互作存在异质性。
4. 突触蛋白质组学揭示clusterin上调
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对黑质和额叶皮层的突触富集组分进行质谱蛋白质组学分析。
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发现：在PSP额叶皮层突触中，clusterin蛋白水平上调1.37倍。clusterin（载脂蛋白J）已知与AD风险相关，且可结合Aβ和Tau。
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阵列断层扫描结合FRET分析显示：在PSP突触后结构中，clusterin与寡聚Tau共定位且距离<10 nm（FRET阳性），提示二者可能直接结合，介导寡聚Tau的内吞或传播。
5. 活体人脑切片中，PSP来源寡聚Tau被突触后摄取并诱导星形胶质细胞反应
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从肿瘤切除术获取的活体人皮层组织制备切片培养，分别暴露于：对照培养基、Tau免疫耗竭的PSP脑可溶性提取物、或含Tau的PSP提取物（总Tau浓度2.789 μg/ml）。
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结果：
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摄取：仅在含Tau提取物处理的切片中，寡聚Tau（T22）和磷酸化Tau（AT8）与突触后蛋白PSD95的共定位显著增加。49.6%的T22信号位于PSD95 puncta内，提示寡聚Tau被突触后大量摄取。
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星形胶质细胞反应：含Tau提取物处理导致GFAP负担增加3.4-4.3倍，且星形胶质细胞与PSD95的共定位增加11-14倍。Tau免疫耗竭组无此效应，证明星形胶质细胞反应由Tau蛋白驱动。
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免疫金电镜确认星形胶质细胞吞噬突触结构。
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机制模型与意义
跨突触传播模型：
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病理性的寡聚Tau从受感染神经元释放至突触间隙。
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寡聚Tau被突触后结构摄取（可能通过clusterin介导的内吞）。
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内化的寡聚Tau可作为“种子”，诱导内源性Tau聚集，并继续向下一级神经元传播。
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突触内寡聚Tau触发突触损伤和丢失，部分通过星形胶质细胞的吞噬作用。
临床转化价值：
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治疗靶点：靶向突触内寡聚Tau的单克隆抗体（如APNmAb005）已进入临床试验。本研究为这类药物在PSP中的应用提供了理论基础。
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生物标志物：突触内Tau或clusterin可能作为疾病进展或治疗反应的脑脊液/血液标志物。
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异质性：PSP中星形胶质细胞（而非小胶质细胞）主导的突触吞噬，提示不同tau蛋白病可能需要不同的抗胶质增生策略。
研究局限
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样本量较小（11例PSP，13例对照），受限于罕见病的组织可获得性。
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活体人脑切片来自肿瘤患者，其微环境可能与健康脑组织存在差异。
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未直接追踪Tau从突触前到突触后的动态转移过程（需活细胞成像或人脑类器官）。
专家点评
BioGuider特邀评论员、神经病理学家赵欣（音译）教授评价：“这项研究巧妙地将高分辨率成像（阵列断层扫描、FRET）与功能性人脑组织培养相结合，在人类特异性背景下验证了动物模型中的跨突触传播假说。特别重要的是，它揭示了PSP中突触毒性并非由终末期的tau纤维缠结引起，而是由可溶性的寡聚tau介导。这解释了为何清除纤维状tau的临床试验效果有限——或许应更早、更特异性地靶向寡聚形式。”
文献来源：
Spires-Jones, T.L., et al. Evidence for trans-synaptic propagation of oligomeric tau in human progressive supranuclear palsy. Nat Neurosci 28, 1622–1634 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01992-5
数据与代码可用性：
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数据：爱丁堡大学DataShare；蛋白质组学数据：PRIDE (PXD047282, PXD048456)
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分析代码：GitHub (https://github.com)