一项发表于《Science Translational Medicine》的研究中，LMU研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，首次开发出一种能够真实复制tau蛋白病（tauopathies）病理过程的人类细胞模型。与早期模型不同，这些经过基因修饰的人类神经元独立发展出阿尔茨海默病及其他tau蛋白病的典型疾病特征——包括与患者大脑中沉积物极为相似的tau蛋白聚集体（“缠结”），以及突触丢失等神经元损伤迹象。该模型已成功用于测试临床试验中的候选化合物（显著减少tau病理）和成像生物标志物，为药物开发和诊断研究提供了新的平台。
作者： Ludwig Maximilian University of Munich（经 BIOGUIDER 编辑整理）
背景：tau蛋白病模型的空白
tau蛋白病（包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆）的特征是大脑中tau蛋白的病理性积聚。这些疾病目前尚无法治愈，部分原因是缺乏适合研究疾病机制的模型。
| 传统模型 | 主要局限性 |
|---|---|
| 动物模型 | 无法充分反映人类大脑中的复杂过程 |
| 干细胞衍生神经元 | 主要产生幼年大脑中常见的早期tau蛋白形式，缺少通常在成年神经元中才出现的、对疾病起决定作用的变异体 |
模型开发：CRISPR/Cas9基因编辑
研究团队使用CRISPR/Cas9“基因剪刀”对人类神经元进行了精确修饰：
- 使神经元形成成年tau亚型
- 引入致病突变
模型特征：真实复制人类疾病病理
与早期模型不同，该细胞模型独立发展出tau蛋白病的典型特征：
| 疾病特征 | 在该细胞模型中的表现 |
|---|---|
| tau蛋白聚集体 | 与患者大脑中的沉积物（“缠结”）极为相似 |
| 神经元损伤 | 包括突触丢失 |
| 疾病进展 | 自发性发展，无需人工诱导 |
应用实例：药物测试与生物标志物
研究人员已使用该模型展示了其在药物开发中的具体价值：
“一种目前正在临床试验中测试的化合物显著减少了tau病理。我们还成功测试了一种用于诊断某些tau蛋白病的成像生物标志物。”
—— 第一作者 Angelika Dannert 博士
研究意义
| 层面 | 意义 |
|---|---|
| 基础研究 | 提供更接近人类病理的体外模型，有助于揭示tau蛋白病的分子机制 |
| 药物开发 | 可用于高通量筛选抗tau药物，减少动物实验依赖 |
| 诊断工具 | 支持成像生物标志物的验证，推动早期诊断 |