阿尔茨海默病（AD）不仅以其标志性的淀粉样斑块和Tau蛋白缠结而闻名，一项最新研究揭示，这种毁灭性的神经退行性疾病可能还会扰乱脑细胞内部基因组的精妙三维结构，进而破坏维持大脑正常功能的基因调控机制。

人类基因组并非简单地像线团一样随意堆积在脑细胞中，而是折叠成复杂的三维结构，这种结构在很大程度上决定了哪些基因是活跃的。这项发表在《科学》（Science）杂志上的新研究首次提出，在阿尔茨海默病患者的脑细胞中，这种高度有序的基因组组织结构会变得异常模糊和混乱。

研究人员发现，在阿尔茨海默病患者的几种脑细胞类型中，基因组中通常占据不同“领地”的大区域（即基因组区室）之间的界限变得不再清晰。这一发现揭示了阿尔茨海默病一个此前被忽视的层面，其影响远超我们熟知的淀粉样斑块和Tau蛋白缠结。

这项跨学科研究始于卡内基梅隆大学的计算生物学家Jian Ma教授与匹兹堡大学神经生物学助理教授Hansruedi Mathys的合作。Ma教授向Mathys教授提出，希望利用他最新开发的单细胞基因组图谱技术来检测捐赠的脑组织样本。

Mathys教授回忆道：“我当然毫不犹豫——当他提议我们一起进行这项研究时，我非常兴奋。这是一个机会，可以帮助那些逝世后选择捐献大脑用于研究的阿尔茨海默病患者，为解开这种疾病的谜团并有望在未来预防它做出贡献。”

这项研究通过结合单细胞测量、完整脑组织的空间图谱以及人工智能技术，成功地将DNA的物理折叠方式与基因活性、单个脑细胞状态以及周围组织的组织结构联系起来。

Mathys教授作为该《科学》论文的共同通讯作者指出：“我们了解阿尔茨海默病的经典标志——淀粉样β蛋白斑块和Tau蛋白缠结的积累——但我们的研究结果确立了更高阶的染色质结构改变是与该疾病相关的分子病理学的一个组成部分。目前，美国有七百万人受到该疾病的影响，而且这个数字还在持续增长。”

在每个细胞核内，DNA缠绕在蛋白质上形成染色质。这种包装并非随机，染色质在三维空间中弯曲和形成环状结构，使某些DNA片段靠近，而另一些则保持距离。这些排列方式直接影响细胞能够使用哪些基因以及哪些基因保持非活性状态。

研究团队利用Ma教授和华盛顿大学血液学和肿瘤学系副研究教授Zhijun Duan开发的方法，逐个细胞地检测了这种精密的基因组结构。

他们发现，在阿尔茨海默病脑细胞中，基因组中广泛的活性区室和非活性区室（称为“区室”）失去了部分正常的空间分离。科学家们将这种结构性破坏称为“区室混合度增加”（increased compartment mingling）。

这一发现可以形象地比喻为不同社区之间的边界变得模糊不清。通常保持独立环境的基因组区域开始更自由地相互作用，这可能扰乱了控制基因活性的系统。

多种类型的脑细胞都表现出这种普遍模式：基因组近距离区域之间的相互作用变得不那么常见，而远距离接触反而增加了。区室混合度更高的细胞也往往表现出较低的整体基因活性。

基因与附近调控元件（其功能类似于基因控制开关）之间的联系也减弱了。与此同时，一些中等距离的相互作用却变得更强。

这些结构性变化与神经元和突触程序减少、代谢改变以及异常应激反应相关。它们还与小胶质细胞（监测大脑并对损伤作出反应的免疫细胞）中更稳定的细胞状态有关。

该研究的共同通讯作者、卡内基梅隆大学计算生物学Ray and Stephanie Lane讲席教授Jian Ma表示：“阿尔茨海默病不能仅仅通过单一层面来理解。基因组的三维结构是一个基础的调控层面，它有助于将DNA序列与基因活性联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们可以超越仅仅列举疾病相关变化，转而理解它们如何协同作用以及接下来应该测试哪些机制。”

研究人员分析了来自前额叶皮层的死后样本，前额叶皮层是大脑前部的一个区域，涉及规划、决策、注意力和其他复杂的认知能力。这些组织样本来自罗什大学阿尔茨海默病中心一项长期痴呆症研究的参与者，他们在去世后捐献了大脑，其中包括患有和未患阿尔茨海默病的人群。

为了检测这些样本，研究团队使用了GAGE-seq技术（基因组结构与基因表达测序技术）。与单独测量基因组结构或基因活性的方法不同，GAGE-seq能够在同一个个体细胞中同时捕获这两方面的信息。

随后，科学家们将这些测量结果与空间转录组学相结合。空间转录组学能够在绘制基因活动图谱的同时，保留每个细胞在组织中的位置信息。这使得他们不仅能够看到单个细胞内部发生了什么变化，还能了解这些细胞在大脑中的具体位置。

他们还开发了一个名为Hicformer的人工智能模型。该系统能够分析DNA序列、大规模折叠模式和局部三维接触，从而预测不同细胞类型中的基因活性。

研究人员将Hicformer描述为一个计算“试验台”，可以帮助他们探索基因组折叠的特定变化如何改变细胞行为。它还有助于优先确定最有前景的调控区域，以供未来的实验室实验验证。

尽管这套技术组合可以应用于其他疾病，但研究团队选择专注于阿尔茨海默病，部分原因是其患病率不断上升，且大多数病例的病因仍不明确。

Mathys教授说：“就在几年前，当我谈论阿尔茨海默病时，我的幻灯片上会显示它影响了五百万人——现在是七百万人。它增长得如此之快，而且大多数病例是散发性或迟发性的，其病因尚不完全清楚。”

与罕见的、与特定基因突变相关的遗传性阿尔茨海默病不同，大多数阿尔茨海默病病例在晚年发病，没有单一可识别的病因。衰老、遗传、细胞应激、炎症和环境影响都可能有所贡献，这使得分离出推动脑细胞走向疾病的最早期事件变得困难。

这项发现引发了几个关键问题。研究人员现在希望确定基因组区室紊乱是否出现在大脑严重损伤之前，它们是否随着阿尔茨海默病的进展而恶化，以及为什么这些变化在某些人身上比在其他人身上更明显。

他们还希望研究那些大脑中积累了阿尔茨海默病病理但生前认知功能保持健康的人群。研究这些具有“认知韧性”的个体可能会揭示，即使存在斑块和缠结，保留完好的基因组组织是否有助于保护脑细胞。

未来的实验将需要操纵特定的折叠模式，并测试纠正它们是否能恢复正常的基因活性。如果某些结构性变化被证明是疾病的驱动因素而非结果，它们可能会为研究人员指明一类全新的治疗靶点。

Mathys教授总结道：“如果我们不知道阿尔茨海默病中发生了什么，我们就无法思考如何预防它。因此，如果我们要阻止阿尔茨海默病，理解它必须是首要任务。”