加州大学圣克鲁斯分校团队绘制首个完整狨猴基因组，为阿尔茨海默病研究开辟新途径

作为与人类亲缘关系密切的新世界灵长类动物，狨猴因其自然发生的年龄相关性认知衰退，在神经退行性疾病研究中展现出不可估量的价值。然而，长期以来，研究人员一直缺乏一份完整的狨猴基因组基线，这限制了对其遗传机制的深入理解。

近日，加州大学圣克鲁斯分校基因组学研究所的研究人员取得了突破性进展，成功构建了首个完整的普通狨猴端粒到端粒（T2T）基因组。这一里程碑式的资源现已向全球科学界开放，将使研究人员能够以极高的准确性和细节水平研究狨猴遗传学，揭示此前未见的基因组特征，并为疾病和进化的未来研究提供深刻见解。这项重要成果已于今日发表在国际顶级期刊《细胞》（Cell）上。

该项目由加州大学圣克鲁斯分校的博士生Prajna Hebbar和生物分子工程学教授Benedict Paten共同领导，是端粒到端粒（T2T）联盟的一部分。T2T联盟是一个多机构合作项目，致力于创建高质量、真正完整的参考基因组。该联盟在2022年成功完成了首个完整人类基因组的测序，创造了历史，并持续推动和降低创建完整基因组所需技术和方法的成本。此次狨猴基因组的发布，连同当天发布的一系列研究，共同表明T2T方法正变得日益常规化，不仅可应用于人类基因组，也能扩展到不同物种。这种更自动化的流程有望为“个性化基因组学”奠定基础，未来每个人的完整基因组序列都可能成为其独特的医疗护理参考，且成本远低于以往。

Hebbar表示：“常规的T2T基因组学正在使发现变得更容易、更可行，因为我们能够更轻松地进入这些复杂的区域。我们正处于一个不再受技术问题困扰的时代，可以深入生物学领域，做出与人类健康相关的发现。”

更优的参考基因组：狨猴作为理想模型

狨猴作为一种新世界灵长类动物，与小鼠等传统模型物种相比，与人类的亲缘关系更近；同时，其体型较小，比猕猴等其他灵长类动物更易于研究，因此越来越受到科学家的青睐。新世界灵长类动物如狨猴会经历与年龄相关的记忆丧失，这使其成为研究此类疾病的优秀模型。

为了研究物种的遗传构成，科学家们使用一种标准化的DNA序列，即参考基因组。通过将个体与该参考基因组进行比较，他们可以深入了解疾病、性状和进化。2014年，科学家们首次创建了狨猴参考基因组，但该版本存在许多间隙和错误，并有多个基因组区域未被解析，这使得研究人员难以准确识别遗传变异。

得益于T2T联盟开创的高精度基因组组装新算法，此次更新的参考基因组解决了这些错误，并首次记录了狨猴基因组的几个复杂特征。研究人员利用这一新参考基因组，对230只狨猴的遗传差异进行了检测，在许多与人类阿尔茨海默病相关的基因以及对免疫系统至关重要的基因中发现了变异。

阿尔茨海默病相关基因的突破性发现

鉴于狨猴作为神经退行性疾病研究模型的日益重要性，研究人员特别筛选了一系列已知与人类阿尔茨海默病、帕金森病及相关神经退行性疾病有关的基因，并为狨猴中对应的76个基因提供了高质量的参考序列。这将使其他科学家能够以更高的准确性研究这些基因对健康的影响。

Hebbar指出：“我们在这些狨猴中观察到的基因变异与人类中发现的变异相似，这进一步强化了狨猴是研究人类阿尔茨海默病的良好模型的观点。现在，我们拥有了这份真正完整、高质量的资源，供人们加以利用。”

研究团队利用新的参考基因组以及转录组数据（该数据能显示哪些基因被“开启”或“关闭”），发现了包括PSEN1基因在内的几种基因此前未被描述的异构体形式。PSEN1基因是早发性家族性阿尔茨海默病最常见的遗传原因。尽管这些发现的意义尚需进一步研究，但正是T2T参考基因组的出现，才为研究人员探索这些新领域提供了可能。

免疫系统基因、性别差异及其他发现

主要组织相容性复合体（MHC）是免疫系统核心的一组基因簇，已知会影响许多自身免疫性疾病及其他疾病，包括1型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎。研究人员提供了狨猴MHC区域的完整记录，并注释了几个复杂的、此前未被编目的基因。

完整的基因组还揭示，狨猴的核糖体DNA（rDNA）阵列（一种对蛋白质生产至关重要的DNA子集）在非同源染色体之间交换的自由度超出预期，它们在单个染色体上获得和失去整个阵列的方式是此前在灵长类动物中未曾记录的。

Paten教授补充道：“我们还发现了这些基因分布的性别差异，这种模式此前已在猩猩和长臂猿中有所报道，这拓宽了我们对这些对细胞生物合成极其重要的基因的理解。虽然这些性别差异可能不会对物种产生影响，但现在我们可以进行T2T测序，我们将发现更多。”

研究人员还在着丝粒（染色体中对细胞分裂至关重要的区域）中发现了模式，这需要进一步研究。

对Hebbar而言，这个项目最令人兴奋的方面是，现在有如此多的发现触手可及。在加州大学圣克鲁斯分校，她有机会与许多首个T2T人类基因组序列的先驱合作，并对她和合作者在那些几十年来因过于缠绕和重复而难以读取的基因组区域所取得的发现速度感到震惊。

Hebbar说：“我能在基因组学领域最好的时代攻读博士学位，这真是太棒了。能够参与到这个可以真正研究所有这些复杂区域的时代，感觉很酷。”

参与这项工作的加州大学圣克鲁斯分校研究人员还包括生物分子工程学副教授Karen Miga、Hailey Loucks、Joshua Gardner、Harrison Heath、Mira Mastoras、Brandy McNulty、Julian Menendez、William Seligmann和Ivo Violich。

这项研究由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助，合作机构包括杰克逊实验室（Jackson Laboratory）、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）、华盛顿大学（University of Washington）、俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）、斯托尔斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）和德国灵长类动物中心（German Primate Center）。