在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的研究历程中，β-淀粉样蛋白（amyloid beta）与tau蛋白缠结（tau tangles）始终是两大核心病理标志。然而，针对β-淀粉样蛋白的疗法在临床试验中屡屡受挫，促使科学家将目光转向tau蛋白病理。近日，美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys）的一项突破性研究为这一领域注入了新的希望：一种名为SORLA的脑内保护性蛋白，可能成为治疗阿尔茨海默病及其他tau蛋白病（tauopathies）的全新靶点。该研究于2026年7月17日发表在《Science Advances》期刊上。

SORLA上调表达显著抑制tau蛋白病变

tau蛋白在正常生理条件下通过稳定微管（microtubules）维持神经细胞的形态结构。然而，当tau蛋白在神经细胞内异常聚集形成缠结时，便会导致认知障碍和细胞死亡，这类疾病统称为tau蛋白病。研究人员首先将过表达人类SORLA蛋白的小鼠与发生tau缠结、脑萎缩及认知缺陷的小鼠进行杂交繁育。实验结果显示，额外表达的SORLA能够显著减少tau蛋白的过度磷酸化（hyperphosphorylation）——即tau蛋白上附着过多磷酸基团的病理过程——同时抑制异常tau蛋白作为“种子”招募更多tau蛋白并促进缠结生长的能力。

“当你上调SORLA时，可以抑制tau蛋白病中出现的负面效应，”该研究第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯Huang实验室的专职科学家Huijie Huang博士表示，“我们发现脑萎缩减少了，tau蛋白积累也减少了，这非常令人振奋。”更重要的是，SORLA的保护作用还延伸至神经细胞间的连接：额外表达的SORLA有助于保护突触（synapses）——神经元之间通讯的接点——以及突触可塑性（synaptic plasticity），即大脑调整这些连接的能力。

基因敲除实验揭示SORLA缺失加剧病理损伤

为了从反面验证SORLA的保护作用，研究团队还测试了经基因改造缺失Sorl1基因（编码SORLA蛋白的基因）的小鼠。部分人类携带导致该基因功能丧失的突变，因此这一比较具有人类疾病相关性。结果正如预期：缺乏SORLA会加剧tau蛋白病中观察到的有害效应。“当我们删除产生SORLA蛋白的能力时，情况恰好相反，”该研究资深通讯作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯神经疾病中心助理教授Timothy Huang博士指出，“SORLA的缺失加剧了tau蛋白病的危害。”

值得注意的是，SORLA此前已因对β-淀粉样蛋白的影响而受到关注。“过去15到20年间，我们实验室和其他团队的大量数据表明，SORLA可以抑制阿尔茨海默病的一个标志性特征——β-淀粉样蛋白的生成和积累，”Timothy Huang博士解释道，“然而，关于SORLA是否影响阿尔茨海默病另一面的tau蛋白缠结，此前知之甚少。”这项新研究填补了这一关键空白。

多组学分析揭示SORLA保护机制与潜在治疗策略

为了深入探究这些效应背后的细胞变化，研究人员整合了蛋白质水平和基因表达测量技术，并绘制了脑组织中RNA和蛋白质的空间分布图谱。分析表明，额外表达的SORLA能够阻止突触处与疾病相关的蛋白质生产变化，同时抑制与tau蛋白病恶化相关的其他过程，包括胶质细胞（glial cells）中疾病相关的基因活动模式。胶质细胞负责支持和保护神经元，这一发现提示SORLA的作用不仅限于神经细胞本身。

尤为引人注目的是，在缺乏SORLA的小鼠中，plexin-B家族受体成员的上调表达被显著观察到。“一个特别值得关注的发现是，在SORLA缺失时plexin-B家族受体成员上调，”Huijie Huang博士表示。由于靶向该受体家族的药物可能被重新利用，这一发现具有重要的转化医学价值。“有一些独特的药物可以靶向这类受体，我们或许能将其应用于tau相关痴呆症，”Timothy Huang博士补充道，“一个潜在的未来方向是重新利用这些药物来靶向胶质细胞的过度激活，或许能逆转tau蛋白病中的某些表型。”

研究团队还计划进一步探索不同细胞类型在SORLA水平升高或降低时的反应。他们打算将人类神经元或胶质细胞移植到小鼠大脑中，并研究不同SORLA突变的影响。“小鼠细胞和人类细胞是不同的，”Timothy Huang博士强调，“因为我们研究的是人类疾病，如果能在患病大脑环境中观察人类细胞中SORLA的调节和功能障碍，将更具信息价值。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）、国家癌症研究所和国家老龄化研究所的支持。随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病及相关痴呆症的发病率持续攀升，SORLA这一“鲜为人知”的蛋白正逐渐走向聚光灯下，为tau蛋白病的治疗开辟了一条充满希望的新路径。