2025年10月23日，《自然-神经科学》发表的一项资源型研究，首次利用核糖体亲和纯化技术，以2小时为间隔的高时间分辨率，绘制了小鼠大脑皮层中星形胶质细胞和小胶质细胞在健康状态、β-淀粉样蛋白（Aβ）病理及衰老背景下的昼夜节律“翻译组”图谱。研究发现，Aβ病理和衰老均会导致胶质细胞发生剧烈且截然不同的昼夜节律“重编程”，而小胶质细胞对Aβ的吞噬能力也呈现出显著的昼夜波动。
昼夜节律是生命体适应地球自转的内在计时系统。睡眠-觉醒周期紊乱、节律碎片化是阿尔茨海默病（AD）患者常见的早期症状，且与认知衰退密切相关。然而，AD的核心病理——Aβ斑块沉积——以及正常的衰老过程，如何影响大脑中不同细胞类型的分子节律，尤其是作为神经炎症核心驱动者的星形胶质细胞和小胶质细胞，此前一直缺乏系统性的认识。
来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究团队，利用AstroTRAP（星形胶质细胞特异性）和mgRiboTag（小胶质细胞特异性）小鼠模型，在精确控制的恒定黑暗条件下，以每2小时一次的频率，连续24小时采集了6月龄健康、APP/PS1（Aβ病理模型）及22月龄衰老小鼠的皮层组织，并分离出细胞类型特异性的核糖体结合mRNA（即“翻译组”）进行测序。这种策略能够更精确地反映正在被翻译、即将影响细胞功能的蛋白质动态。
细胞身份决定节律“基调”：胶质细胞拥有独特的翻译组节律
研究首先揭示了在健康小鼠中，星形胶质细胞和小胶质细胞各自拥有高度特异性的昼夜节律翻译组（图1-4）。虽然核心时钟基因（如Arntl、Per2）在两种细胞及全脑组织中均保持稳健的24小时振荡，但它们所调控的下游基因网络却截然不同：
- 星形胶质细胞：节律性翻译的基因主要富集于代谢通路和胰岛素信号（图3c,e）。
- 小胶质细胞：其节律性翻译组则显著富集于神经退行性疾病相关通路（如AD、帕金森病）、溶酶体、蛋白酶体以及氧化磷酸化（OXPHOS）等通路（图4c）。近半数（约47%）通过全基因组关联分析（GWAS）确定的AD风险基因，在小胶质细胞中呈现出昼夜节律性表达。
Aβ病理诱导胶质细胞翻译组发生“重编程”
当叠加APP/PS1的Aβ病理后，两种胶质细胞的节律翻译组均发生了剧烈变化，但模式迥异（图2-4）：
- 核心时钟稳健，下游网络“换曲”：尽管核心时钟基因的节律在Aβ病理下依然保持，但大量下游的“时钟控制基因”发生了节律性的“丢失”或“获得”。
- 星形胶质细胞：功能切换：原本在健康星形胶质细胞中节律性表达的代谢相关基因丧失了节律；取而代之的是，许多与炎症（如TNF信号）和AD风险相关的基因（如Clu、Picalm、Chi3l1）在Aβ病理下获得了显著的昼夜节律（图3g-j）。
- 小胶质细胞：稳态与疾病特征的“倒转”：Aβ病理导致小胶质细胞中大量基因丧失节律性，包括许多疾病相关小胶质细胞（DAM）标志物和OXPHOS通路基因（图4g，扩展数据图5d,9a）。相反，一些经典的稳态小胶质细胞标志物（如Tmem119、P2ry12）却在病理状态下获得了节律性表达（图4j）。这一发现提示，Aβ病理可能迫使小胶质细胞进入一种异常的“伪稳态”节律模式。
衰老引发独特的节律重编程，与Aβ病理截然不同
在22月龄自然衰老的野生型小鼠中，研究者观察到一种与Aβ病理既有重叠又独具特色的节律重编程模式（图6,7）：
- 星形胶质细胞：衰老导致吞噬、内吞和自噬等通路获得节律性，这与Aβ病理下的炎症特征形成对比（图6c）。
- 小胶质细胞：与Aβ病理不同，衰老直接导致核心时钟基因（如Arntl、Per2）自身的表达水平和振荡幅度显著减弱（图7d），同时代谢通路的节律性几乎完全丧失，代之以内吞和蛋白酶体等通路的节律性重编程（图7b,c,e）。这表明，衰老对小胶质细胞内在时钟机制的损害可能比Aβ病理更为直接和严重。
从基因到功能：小胶质细胞吞噬Aβ具有昼夜节律
翻译组的节律是否对应功能的昼夜变化？研究者发现，小胶质细胞中活性氧（ROS）通路和溶酶体/吞噬相关基因的表达在夜间达到高峰。通过体内吞噬实验，他们证实：小胶质细胞在夜间（ZT12）对Aβ斑块的吞噬能力显著强于白天（ZT0）（图5e）。这一发现首次在活体水平证明，胶质细胞的核心功能——如Aβ清除——受到昼夜节律的精确调控。
实验设计的“时间陷阱”：采样时间显著影响差异基因鉴定
这项研究还对AD领域的转录组学研究提出了一个重要的方法论警示。研究者发现，当比较APP/PS1小鼠与野生型小鼠的差异表达基因时，在下午（PM）处死的小鼠中鉴定出的差异基因数量比在上午（AM）处死的小鼠多出约20%（图8）。多达25%的显著差异表达基因仅在一天中的某个特定时段才能被检测到。这意味着，忽视采样时间可能会遗漏关键的病理变化，或在不同研究间引入显著的批次效应。
总结与展望
这项研究是神经科学领域首个针对胶质细胞的高分辨率昼夜节律翻译组图谱，它深刻地揭示了：
- 细胞身份决定节律景观：星形胶质细胞和小胶质细胞拥有各自独特的昼夜节律“分子时钟”。
- 病理状态驱动节律重编程：Aβ病理和衰老均能引发胶质细胞翻译组的大规模节律重编程，但其模式具有细胞类型特异性和背景依赖性。
- 功能节律与疾病机制直接相关：小胶质细胞对Aβ的吞噬能力受昼夜节律调控，提示AD中的睡眠-觉醒周期紊乱可能通过破坏这种节律性清除机制而加速病理进程。
该研究产出的宝贵数据已通过交互式网站公开，为全球研究者探索特定基因的节律模式提供了前所未有的资源。未来，靶向恢复或优化胶质细胞的节律功能，或可成为延缓AD和脑衰老的新策略。
参考文献：
Sheehan, P. W., Fass, S. B., Sapkota, D. et al. A glial circadian gene expression atlas reveals cell-type and disease-specific reprogramming in response to amyloid pathology or aging. Nat Neurosci 28, 2366–2379 (2025).
相关阅读：
- Lananna, B. V. et al. Cell-autonomous regulation of astrocyte activation by the circadian clock protein BMAL1. Cell Rep. 25, 1–9.e6 (2018).
- Lee, J. et al. Microglial REV-ERBα regulates inflammation and lipid droplet formation to drive tauopathy in male mice. Nat. Commun. 14, 5197 (2023).