2025年11月24日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次利用人源化小胶质细胞嵌合小鼠模型，清晰揭示了阿尔茨海默病（AD）明星药物Lecanemab清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的核心机制。研究发现，Lecanemab并非直接溶解斑块，而是通过其Fc片段激活小胶质细胞，重编程其转录组以增强吞噬和溶酶体降解功能，从而主动清除Aβ。这一过程依赖于完整的Fc效应功能和小胶质细胞的存在，为优化抗Aβ免疫疗法提供了关键的理论依据。
Lecanemab是首个被证实可显著清除AD患者脑中Aβ斑块并延缓认知衰退27%的抗体药物。然而，其确切的作用机制一直存在争议。核心问题在于：抗体结合Aβ后，是通过中和毒性寡聚体、还是通过动员大脑免疫细胞来清除斑块？小胶质细胞作为大脑常驻免疫细胞，是否在其中扮演了不可或缺的角色？
来自比利时鲁汶大学VIB-KU Leuven脑与疾病研究中心和英国伦敦大学学院的联合团队，利用其开发的人源化小胶质细胞嵌合小鼠模型（将人类小胶质细胞移植入缺乏自身小胶质细胞的AD小鼠脑中），直接测试了临床级别的Lecanemab及其效应功能沉默的变体（Lecanemab LALA-PG）。
Fc片段是小胶质细胞“吃掉”斑块的关键指令
研究者首先观察到，Lecanemab LALA-PG大量沉积在Aβ斑块上，而具有完整Fc功能的Lecanemab在斑块上信号微弱，反而富集于小胶质细胞表面和内部（图1a-c）。这提示，Fc功能完整的抗体正被小胶质细胞高效内化。
关键的因果验证实验显示（图2）：
- 完整Lecanemab显著降低AD小鼠脑内的Aβ斑块负荷和不溶性Aβ42水平。
- Fc沉默的Lecanemab LALA-PG完全丧失了清除能力，尽管其仍能强烈结合斑块。
- 在缺乏小胶质细胞的小鼠中，Lecanemab同样无法清除Aβ。
这确凿地证明，Lecanemab的疗效绝对依赖于其Fc片段与小胶质细胞表面Fcγ受体的结合，从而触发小胶质细胞介导的Aβ清除。
空间与单细胞转录组学揭秘：Lecanemab重编程小胶质细胞
为了解小胶质细胞在Lecanemab作用下发生了何种变化，研究者结合高分辨率空间转录组学（Nova-ST）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）进行了深入分析。
空间转录组学揭示，在Lecanemab治疗组中，越靠近Aβ斑块的小胶质细胞，其吞噬体、溶酶体相关基因（如CTSD、APOE）以及抗原呈递基因（如CD74）的表达水平越高。而这种空间特异性的激活模式在Lecanemab LALA-PG治疗组中完全消失（图1e-g）。
单细胞转录组学进一步通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），识别出Lecanemab诱导的多个功能基因模块（图4d,e）：
- 吞噬与溶酶体模块、代谢重编程模块和抗原呈递模块被显著上调。
- 与经典炎症相关的模块则被下调，表明Lecanemab并非引发广泛的炎症风暴。
尤为引人注目的是一个粉红色模块（Pink Module），它高度富集了SPP1（编码骨桥蛋白OPN）、LGALS1、CTSD等与Aβ清除和保护性小胶质细胞状态（如DAM/HLA）相关的核心基因。空间分析证实，该模块是在斑块周围区域上调最为显著的基因集（图5a-c）。
OPN：Lecanemab增强小胶质细胞吞噬能力的关键效应分子
SPP1作为粉红色模块的枢纽基因和整个数据集中上调最显著的基因之一，引起了研究者的高度关注。免疫荧光证实，Lecanemab治疗后，斑块周围小胶质细胞的OPN蛋白水平显著升高（图5d-f）。
功能上，在体外斑块清除实验中，直接用重组人OPN蛋白刺激人源小胶质细胞，即可剂量依赖性地增强其清除Aβ斑块的能力（图5h-j）。这直接证明，OPN是Lecanemab诱导的小胶质细胞“清除程序”中的一个关键效应分子。
精准清除：不伤及无辜的突触
一个重要的安全性问题是：增强小胶质细胞的吞噬功能是否会导致其误伤健康的突触？研究者的数据给出了令人安心的答案。在Lecanemab治疗的小鼠中，斑块周围的突触前（Synaptophysin）和突触后（Homer1）标志物密度并未减少，突触后密度甚至略有增加（图3e-g）。同时，反映轴突损伤的营养不良性神经突（LAMP1+）则显著减少（图3h-j）。这表明，Lecanemab诱导的小胶质细胞吞噬作用具有高度的靶向特异性，主要清除Aβ病理产物，而不会导致突触的过度丢失。
总结与展望
这项研究首次在拥有完整人源小胶质细胞的活体模型中，完整描绘了Lecanemab的作用机制：Lecanemab的Fab段结合Aβ斑块，其Fc段则作为“吃我”信号，与邻近小胶质细胞的FcγR结合，从而启动一个以OPN等分子为效应器的转录程序，特异性地增强小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解能力。
这一发现具有深远的临床意义：
- 优化抗体设计：证实了抗体Fc段介导的效应功能对于其疗效至关重要。未来开发更优的AD免疫疗法，应重点关注如何增强有益的FcγR信号（如吞噬）同时避免有害的炎症反应。
- 联合治疗策略：靶向Lecanemab激活的关键下游通路（如OPN信号轴），或可开发出与小分子药物联用的协同治疗方案。
- 生物标志物开发：Lecanemab诱导的特征性小胶质细胞基因模块（如粉红色模块），或可作为监测患者治疗反应和预测疗效的药效学标志物。
当然，研究模型无法完全模拟AD患者中血管病理和适应性免疫的复杂作用，但这项研究无疑为理解抗Aβ抗体的作用模式树立了新的标杆，并为下一代更安全、更有效的AD免疫疗法指明了方向。
参考文献：
The Alzheimer’s therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microgliaNat Neurosci 29, 100–110 (2026).
相关阅读：
- Mancuso, R. et al. Xenografted human microglia display diverse transcriptomic states in response to Alzheimer's disease-related amyloid-β pathology. Nat. Neurosci. 27, 886–900 (2024).
- Sevigny, J. et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50–56 (2016).