迟发性阿尔茨海默病（AD）是全球范围内最具破坏性的神经退行性疾病之一。多年来，科学界已确认APOEε4（APOE4）基因变异是该疾病最显著的遗传风险因素。然而，携带此基因并非意味着必然患病；它更像一个分子“绊索”。APOE4破坏认知组织的主要机制之一，是在结构性记忆丧失出现前数年，释放慢性、低度的脑炎症（神经炎症）。
为阻止这一进程，南加州大学（USC）个性化脑健康中心（CPBH）的一个跨学科团队，已识别出一条有前景的化学途径，旨在永久性细胞损伤发生之前，关闭这一炎症级联反应。
核心机制：cPLA2酶——炎症的关键开关
胡赛因·亚辛博士领导的研究团队，在进展为完全痴呆的APOE4携带者中，分离出了一个关键的“罪魁祸首”：钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）酶水平升高。该团队已成功开发出小分子疗法，旨在选择性抑制cPLA2，从而平息炎症，同时完全不影响健康的细胞功能。
300万美元捐赠助力开创性研究
诺曼和玛丽·帕蒂兹基金会向南加州大学凯克医学院捐赠300万美元，这笔资金将有力支持包括新型药物发现、早期检测和阿尔茨海默病预防在内的多项前瞻性研究。这笔新设立的“诺曼和玛丽·帕蒂兹阿尔茨海默病研究基金”将提供启动资金，并加速南加州大学阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的重点项目。
未来研究方向与五大支柱
该基金将支持五项关键研究方向，旨在从多维度攻克阿尔茨海默病：
- 1. 人工智能赋能药物发现： 基金将大力支持部署先进的人工智能模型。这些计算工具将快速扫描和筛选数千种小分子，以寻找能够穿过血脑屏障并阻断炎症酶的化合物。
- 2. 建立高风险早期登记系统： 南加州大学将建立一个专门的早期检测登记系统，用于识别神经炎症极高风险的个体。候选人将通过结合APOE4基因数据和已知心血管风险因素进行招募。
- 3. 活化脑组织库： 这笔资金将为神经病理学家安妮·希尼克博士提供受保护的研究时间，以审查南加州大学ADRC神经病理学核心实验室的1100多份人脑组织样本，旨在捕捉并绘制微观炎症标志物图谱。
- 4. 临床招募与追踪： 临床试验和追踪流程将通过南加州大学的两个既有网络招募高风险携带者：GeneScreen（一个遗传风险登记系统）和CPBH SPARK（追踪生活方式因素如何影响认知老化）。
- 5. 药物靶向与影像学发展： 除了药物靶向，基金还将支持影像学模态开发，以及利用人工智能精确定位与脑炎症相关的小分子。
专家观点与愿景
ADRC主任、雷蒙德和贝蒂·麦卡伦神经病学教授海伦娜·张·崔博士表示：“我们非常感谢诺曼和玛丽·帕蒂兹基金会具有远见卓识，支持这项开创性研究。这种探索大胆假设的意愿，正是我们过去几年在神经退行性疾病领域取得进展的关键。”
亚辛博士进一步阐述：“我们的目标是确定这些可能的靶点和治疗途径是否安全、可行，并最终对人类疾病具有临床意义。感谢诺曼和玛丽·帕蒂兹基金会的慷慨支持，我们有更好的机会去探索这些关键问题，并找到能引领我们前进的答案。”
安妮·希尼克博士作为首位帕蒂兹捐赠副教授，表示：“我很荣幸担任首位帕蒂兹捐赠副教授。我们希望通过雄心勃勃的工作，为阿尔茨海默病的新疗法奠定基础，以此不负诺曼和玛丽·帕蒂兹的遗产。”
诺曼和玛丽·帕蒂兹的传奇与传承
这项基金旨在纪念两位广播界的传奇人物。诺曼·帕蒂兹是广播先驱，于1976年创立了全美最大的广播联播网Westwood One。他的妻子玛丽·特纳·帕蒂兹是1970年代洛杉矶著名的摇滚电台DJ，被称为“The Burner”，后来获得了临床心理学博士学位，并曾担任Hazelden Betty Ford基金会主席。两人分别于2022年和2023年去世，他们的基金会董事会决定将他们的遗产投入到能够“改变范式”的医学科学中。
从治疗到预防的范式转变
数十年来，标准的阿尔茨海默病研究几乎完全集中在淀粉样斑块形成后将其清除，但临床试验表明，在疾病晚期清除这些斑块很少能逆转痴呆。南加州大学团队正在改变这一时间线。脑炎症是加速疾病的隐形燃料。在APOE4基因携带者中，这种炎症就像一场慢性、无声的火灾，在患者注意到任何记忆力减退之前数十年就开始损害神经连接。通过使用小分子在早期关闭炎症酶，南加州大学旨在从源头阻止这场“火灾”发生，从而保护大脑结构完好无损。
cPLA2酶就像一个内部警报系统，调节身体的炎症反应。亚辛博士的团队发现，尽管许多人携带高风险的APOE4基因，但那些最终发展为严重痴呆的人，其cPLA2酶水平始终高度升高且过度活跃。它本质上将大脑的免疫防御系统锁定在永久的、破坏性的“战斗”模式。通过设计选择性抑制cPLA2的新药，研究人员找到了一种将这个分子开关拨回安全基线的方法，从而在冷却有毒炎症的同时保护正常的大脑活动。