阿尔茨海默病（AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征之一是患者常常遭受严重的睡眠障碍。长期以来，科学家们普遍认为，AD相关的睡眠丧失主要源于受损的神经元或大脑中淀粉样斑块的物理存在。然而，来自英国肯塔基大学的一个研究团队最近取得了一项“范式转变”的突破性发现，揭示了这一病理过程背后一个此前未被充分认识的关键驱动因素：小胶质细胞，即大脑的固有免疫细胞，而非淀粉样斑块本身或单一的神经元功能障碍，才是AD相关睡眠丧失的主要元凶。
该团队由肯塔基大学医学院生理学副教授Shannon L. Macauley博士和第一作者、近期博士毕业生Nicholas J. Constantino博士领导。他们在《阿尔茨海默病与痴呆症》（Alzheimer's & Dementia）期刊上发表的研究指出，大脑中的淀粉样斑块就像一场“火灾”，而小胶质细胞则像“洒水器”。小胶质细胞的反应本意是为了保护大脑，但最终可能使情况变得更糟。研究团队首次识别出这一破坏性过程，并展示了如何将其“关闭”。
为了区分AD相关的变化与正常衰老引起的变化，研究人员对两组小鼠进行了研究：一组具有遗传倾向，会发展出淀粉样斑块；另一组是正常衰老的“野生型”小鼠。研究人员在小鼠6个月大（斑块开始出现）和18个月大（代表晚期疾病阶段）时分别进行了检查。
研究团队采用了多种先进工具来密切监测睡眠和大脑活动的变化。小鼠佩戴了小型头部设备，记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。脑电图捕捉大脑网络中的电活动模式和振荡，形成大脑的“电指纹”；肌电图测量肌肉活动。这两种方法结合起来，使研究人员能够精确判断小鼠何时处于清醒状态、深度恢复性睡眠或梦境睡眠。
为了定位那些Macauley博士所描述的“彻夜狂欢”的免疫细胞，研究人员还使用了光片显微镜技术。该方法能使脑组织变得透明，然后利用薄层激光光束构建详细的3D数字图像。这种方法使团队能够全面观察整个大脑中的淀粉样斑块和免疫细胞。
为了验证小胶质细胞是否确实导致了睡眠障碍，科学家们使用了一种名为Pexidartinib（PLX3397）的药物。这种药物最初是为癌症研究开发的，它能阻断小胶质细胞赖以生存的信号通路。小鼠接受该药物治疗14天后，大脑中约87%的免疫细胞被暂时清除。随后，研究人员得以确定在这些细胞缺失的情况下，睡眠是否有所改善。
团队还采用了一种名为“拟合振荡和一除以频率”（Fitting Oscillations and One Over Frequency, FOOOF）的数学方法，将大脑的电活动分为两类：周期性活动（我们通常认为的脑电波）和非周期性活动（背景电噪声）。研究人员打了个比方，这就像在测试大脑的“引擎”是否在动物休息时仍然以异常高的速度运转。
Macauley博士称研究结果“令人震惊且出乎意料”。研究发现，斑块积累和睡眠障碍并非同步恶化。Constantino博士表示：“我曾预期随着斑块负担的加重，睡眠障碍也会恶化。然而，在斑块首次出现的6个月时出现的睡眠和皮层脑电图活动中断，到18个月时并未加剧，尽管斑块负担增加了一倍多。”团队将这种模式描述为“上限效应”，即即使斑块水平翻倍，睡眠丧失的量也大致保持不变。这表明，早期斑块触发的第一波免疫活动可能足以引发睡眠问题，而额外的斑块并不会导致睡眠障碍的按比例增加。
这项研究还有助于区分正常衰老与AD病理学相关的效应。正常衰老主要减少快速眼动（REM）睡眠，这是与梦境和记忆巩固相关的阶段。相比之下，淀粉样病理学则选择性地减少非快速眼动（NREM）睡眠，即深度恢复性睡眠阶段。Macauley博士强调：“恢复性睡眠对于身体修复、学习记忆以及清除一天中的毒素至关重要。当AD患者失去这一阶段时，他们就失去了大脑主要的‘清洁周期’，从而形成一个可能导致进一步损害的恶性循环。”因此，这种恢复期睡眠的丧失可能会形成一个有害的循环：睡眠质量差可能降低大脑清除废物的能力，进而加剧损伤并导致更多的睡眠障碍。
最引人注目的结果出现在研究人员清除小胶质细胞之后。患有AD相关病理的小鼠在大部分大脑免疫细胞被清除后，每晚睡眠时间增加了两小时以上。它们的恢复性NREM睡眠期也变得更长，这为它们提供了更多机会进入支持新记忆形成的健康梦境睡眠。重要的是，即使大脑中淀粉样斑块的数量没有改变，这种改善也发生了。这一发现表明，对斑块的炎症反应可能是睡眠丧失的一个可逆原因，并且可能与斑块本身分开治疗。这也为未来的研究提出了一个重要问题：在人类中恢复这种必要的睡眠，能否帮助中断与阿尔茨海默病相关的恶性循环？
这项发现得益于Macauley实验室在桑德斯-布朗衰老研究中心生理学系的协作研究环境。Macauley博士将进展归功于她、她的学生和其他受训人员之间“美丽的伙伴关系”。
该研究的更广泛目标是为受阿尔茨海默病影响的人群开发负担得起且非侵入性的工具。目前的发现为未来的工作提供了几个方向。研究人员识别出似乎能区分AD相关变化与正常衰老的电大脑活动模式。他们相信脑电图技术最终可以作为“一种易于获取、经济实惠且可长期监测的阿尔茨海默病生物标志物”。Macauley博士表示，便携式脑电图系统可以让我们在家中环境监测人们，并可能筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而无需最初进行昂贵或侵入性的检查。
Macauley实验室目前正在研究如何在不完全消除小胶质细胞的情况下，降低其过度活跃。团队正在审查已在使用的安全药物，包括糖尿病药物二甲双胍（Metformin）和抗癫痫药物司替戊醇（Stiripentol）。研究人员希望确定这些药物是否能改变小胶质细胞处理能量的方式，并减少其过度活跃的倾向。通过阻止免疫细胞使大脑“引擎”处于高度兴奋状态，团队希望在明显的记忆丧失发生之前，恢复健康的睡眠并改善生活质量。Macauley博士说：“如果我们能靶向这个过程，它可能有助于改善生活质量、注意力、认知和困惑。”
找到有效的解决方案始于识别问题的根源和解决问题的正确工具。Macauley的团队在这两个方面都取得了进展。