南加州大学（USC）的研究团队在阿尔茨海默病（AD）研究领域取得了重要突破，他们发现了一种与该疾病风险密切相关的隐藏诱因——细胞质磷脂酶A2（cPLA2）的活性升高，并成功开发出选择性抑制该酶的潜在疗法。

研究人员在对APOE4基因携带者进行研究时，将升高的cPLA2活性与阿尔茨海默病风险联系起来。APOE4是已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因素。尽管许多APOE4携带者终生不会患病，但研究发现，那些cPLA2活性较高的人更易罹患阿尔茨海默病。

然而，cPLA2在维持健康大脑功能中也发挥着重要作用，这给药物开发带来了挑战。科学家们需要找到一种方法，在不完全关闭该酶的情况下，降低其有害活性。另一个难点在于，所开发的化合物必须足够小，能够穿过血脑屏障，有效抵达大脑。

资深作者、USC凯克医学院个性化大脑健康中心主任Hussein Yassine表示：“在本研究中，我们识别出了一些对cPLA2具有选择性作用的化合物，它们对其他对正常细胞功能至关重要的相关PLA2酶影响极小。在细胞和动物模型中，cPLA2活性在低浓度下即显著降低，这表明这些化合物在与大脑相关的系统中具有强大的效力。”

大规模筛选数十亿分子以寻找阿尔茨海默病候选药物

为了寻找潜在的治疗方法，研究人员采用了大规模计算筛选技术，评估了数十亿种可能的分子。团队优先考虑那些被预测能选择性靶向cPLA2、能够进入大脑并在生物学相关条件下保持活性的化合物。这些筛选方法由USC文理学院和USC米歇尔森融合生物科学中心的Vsevolod "Seva" Katritch开发。

在缩小候选化合物范围后，USC阿尔弗雷德·E·曼药学与药理学学院的药理学家Stan Louie领导了化合物的制备工作，以便在动物模型中进行测试，并测量它们进入大脑的有效性。

其中一种cPLA2抑制剂在暴露于阿尔茨海默病相关应激条件的人脑细胞中，成功降低了有害的cPLA2激活，从而成为领先的候选药物。

早期脑部和动物研究显示出喜人成果

在小鼠研究中，该化合物成功穿过了血脑屏障，并影响了与阿尔茨海默病相关的神经炎症通路。这些结果表明，选择性抑制cPLA2可能代表了一种治疗神经退行性疾病的有前景的策略。

Yassine表示：“我们的目标是查明靶向炎症是否能改变阿尔茨海默病的风险——尤其是在APOE4携带者中。下一阶段的工作将不再是承诺，而是仔细确定调节这一通路是否安全、可行，并最终对人类疾病具有实际意义。”

除了Yassine、Louie和Katritch，该研究还由共同第一作者Anastasiia V. Sadybekov、Marlon Vincent Duro和Shaowei Wang（均来自USC）共同领导。其他贡献者包括Brandon Ebright、Dante Dikeman、Cristelle Hugo、Bilal Ersen Kerman、Qiu-Lan Ma、Antonina L. Nazarova、Arman A. Sadybekov和Isaac Asante。

该研究获得了美国国家老龄化研究所（U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518, and P30AG066530）、美国国家普通医学科学研究所（R01GM147537）、美国国防部（W81XWH2110740）、阿尔茨海默病药物发现基金会（GC-201711-2014197）、USC CTSI KL2（UL1 TR000004）以及Vranos和Tiny基金会和Lynne Nauss的捐款资助。

利益披露：Yassine、Katritch和Louie是PeBRx公司的创始人，该公司致力于开发cPLA2抑制剂。其他作者未报告竞争性利益。